말기 신장 질환에서의 Apixaban : 약동학 연구

이론적 해석

만성 신장 질환(CKD)은 현대의 전염병 중 하나입니다. 최근 NHANES(National Health and Nutrition Examination Survey)에서 CKD(1~4단계)의 전반적인 유병률은 1988-1994년 10.0%에서 1999-2004년 13.1%로 증가했습니다(1). 증가하는 데이터는 만성 신장 질환(CKD)과 심혈관 질환(CVD) 사이의 치명적인 시너지 효과를 지적합니다(2,3,4) 심방세동(AF)은 CKD 환자에게 중요한 동반이환 상태입니다. 유병률은 지역마다 다르지만, 투석 환자의 5~10%가 심방세동을 가지고 있는 것으로 추정됩니다(5). USRDS(US renal data system)의 분석은 혈액투석 환자의 심방세동 유병률이 계속해서 증가하고 있음을 보여줍니다(6). 널리 퍼진 AF는 일반 인구와 유사하게 모든 원인으로 인한 사망 및 뇌졸중과 관련이 있습니다(5).

심방세동이 있는 혈액투석 환자를 위한 최적의 항응고 요법의 선택은 무작위 대조 시험의 부족으로 인해 방해를 받고 있습니다. 관찰 데이터는 HD에서 AF의 위험 계층화를 위한 CHADS2 점수의 사용을 지원합니다(5). 비용-효용 분석은 와파린이 심방세동이 있는 혈액투석 환자의 혈전색전성 뇌졸중을 예방하는 최적의 치료법인 것으로 나타났습니다(7). 그러나 이러한 분석은 일반 인구에서 경구용 비타민 K 길항제 요법의 무작위 시험에서 관찰된 뇌졸중 위험 감소를 외삽합니다(7). 그러나 후향적 및 전향적 관찰 데이터 모두 AF에 대한 경구용 비타민 K 길항제 요법을 받는 HD 환자의 뇌졸중 위험 증가를 관찰합니다(8,5).

최근 연구 결과는 진행성 만성 신장 질환 환자에서 경구용 비타민 K 길항제 요법의 다발성 효과에 대한 걱정스러운 빛을 보여줍니다. 프로 및 항응고 인자(II, VII, IX, X, 단백질 S, 단백질 C)의 저카르복실화를 촉진하는 것 외에도 여러 다른 글루타민 도메인 함유 단백질은 저카르복실화 상태로 남아 있습니다. Matrix-Gla 단백질은 강력한 석회화 억제제입니다. 비인산화 기질-Gla 단백질은 HD 환자의 전체 사망률 및 심혈관 사망률과 관련이 있습니다(9). 관찰 데이터는 경구 비타민 K 길항제로 치료받은 환자가 더 높은 판막 및 관상 동맥 칼슘을 나타냄을 시사합니다(10). 전향적 임상시험은 현재 말기 신장 질환 환자의 혈관 석회화 진행과 대동맥 판막 석회화에 대한 비타민 K 보충의 효과를 조사하고 있습니다.

Apixaban은 새로운 경구 직접 인자 Xa 억제제입니다. 심방세동 환자에서 apixaban은 뇌졸중이나 전신 색전증 예방에 warfarin보다 우월하고 출혈이 적고 사망률이 낮습니다(ARISTOTLE 시험)(11). 최근의 다른 NOAC과 비교하여 apixaban의 중요한 이점 dabigatran과 rivaroxaban은 25%만이 신장으로 배설되고 75%는 간담도계를 통해 배설되기 때문에 배설이 신장 기능에 덜 의존적이며 건강한 성인의 평균 배설 반감기는 8-15시간입니다.

정상적인 신장 기능을 가진 환자와 경증에서 중등도의 신장 질환이 있는 환자에서 경구용 비타민 K 길항제와 비교했을 때 유리한 결과 프로필과 말기 신장 질환에서 경구용 비타민 K 길항제의 잠재적인 심각한 부작용을 고려할 때, 아픽사반은 투석 환자의 전신 항응고제에 대한 매력적인 대안. 말기 신질환에서 아픽사반의 약동학은 잘 규명되지 않았습니다.

가설 아픽사반의 약동학 프로파일은 말기 신질환 환자에게 안전한 사용을 허용합니다.

연구 설계 오픈 라벨 비무작위 2상 약동학 연구.

학습 목표

주요한:

아픽사반의 투석간 약동학을 결정하기 위해

중고등 학년:

• 아픽사반의 투석내 약동학을 결정하기 위해
• 혈액투석을 받는 환자에서 아픽사반의 용량 찾기

투약 및 타이밍 파트 A - 투석 간 동역학 투석 적정

1. 투석 후 단일 용량 2.5 mg
2. 투석 후 단일 용량 5 mg 연구 약물이 투석 직후 투여됨에 따라 파트 A는 투석 간 PK 데이터를 제공합니다(1차 목적).

파트 B - 투석간 및 투석간 약동학 용량 적정

1. 투석 전 30분에 단일 용량 2.5 mg
2. 투석 30분 전 단일 용량 5mg 연구 약물이 투석 30분 전 투여됨에 따라 파트 B는 투석 중 동역학 PK 데이터(2차 목표)를 제공합니다. 투석 세션이 끝날 때 연구 약물 효과가 완전히 손실되지 않을 것으로 예상하므로 투석 종료 후 고정된 시점에서 혈액 샘플링을 계속할 것입니다. 이러한 데이터는 투석간 PK(일차 연구 목표)에 기여할 수 있습니다.

연구 참여자 수

우리는 각 부분과 복용량에 대해 6명의 환자를 포함하는 것을 목표로 합니다.

파트 A - 투석간 동역학 2.5 mg N = 6 5 mg N = 6

파트 B - 투석간 동역학 2.5 mg N = 6 5 mg N = 6

건강한 지원자(12)에서 아픽사반의 단일 용량 약동학에 대한 이전 간행물을 기반으로, 파트당 6명의 환자가 PK 프로파일을 생성하기에 충분한 데이터를 제공할 것으로 예상합니다.

예정된 혈액 샘플링

파트 A - 투석간 동역학(투석 후 투약)

• 첫 번째 투석 시작 시 샘플링(사전)
• 투석 종료 시 샘플링(포스트, t = 0)
• 약동학을 위한 샘플링(t = 투석 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간)
• 두 번째 투석 시작 시 샘플링(t = 44시간)
• 두 번째 투석 종료 시 샘플링(t = 48시간)

파트 B - 투석 중 동역학(투석 전 투약)

• 첫 번째 투석 시작 시 샘플링(사전)
• 약동학을 위한 샘플링(투석 시작 후 t=0.25, 0.5, 1, 1.5,2, 3,4시간)
• 투석 종료 시 샘플링(포스트, t = 0)
• 약동학을 위한 샘플링(t = 투석 후 0.5, 1, 2, 4, 24시간)
• 두 번째 투석 시작 시 샘플링(t = 44시간)
• 두 번째 투석 종료 시 샘플링(t = 48시간)

분석 기법

아픽사반 농도(ng/mL)는 아픽사반(아픽사반 교정기 및 대조군, 하이픈)을 사용한 검량선을 기반으로 결정됩니다.

혈액투석에 사용되는 기존의 항응고제는 헤파린 또는 저분자량 헤파린(LMWH)입니다. 이것은 제안된 발색 항-Xa 활성 분석에 상당한 간섭을 일으킬 것입니다. 연구 기간 동안 혈액투석에 대한 항응고제 간섭을 배제하기 위해, 연구 기간 동안 일상적인 항응고제를 국소적 구연산염 항응고제로 전환한다. 다음이 적용됩니다.

• (저분자량) 헤파린의 1주일 세척 기간, 이 기간 동안 혈액 투석 항응고는 지역 지역 구연산염 항응고 프로토콜((저분자량) 헤파린 사용 안 함)에 따릅니다.
• 연구 기간 동안 혈액 투석 항응고는 지역 지역 구연산염 항응고 프로토콜에 따릅니다((저분자량) 헤파린 사용 안 함).

약동학 분석

Anti-Xa 활동 값(IIU/mL)은 이전에 입증된 선형 관계(예: Frost et al., 2014 - PMID: 24697979). 아픽사반 농도-시간 프로필이 생성되고 설명 PK 매개변수 Cmax(피크 혈장 농도) 및 Cmax까지의 시간(Tmax)에 대한 관찰된 값이 이러한 프로필로부터 직접 결정됩니다. 비구획 분석(NCA)으로 PK 프로필을 추가로 분석할 것입니다. 요약하면, 농도-시간 프로필의 최종 단계의 기울기(λ)는 데이터 포인트의 적절한 수(일반적으로 적어도 3개)에 대한 로그 선형 회귀에 의해 결정됩니다. 최종(제거) 반감기(t1/2, λ)는 Ln(2)/λ에서 계산됩니다. 투여(시간 0)와 마지막 측정 가능 데이터 포인트(AUC0-T) 사이의 곡선 아래 면적(AUC)은 'Lin up/Log down' 사다리꼴 방법으로 계산됩니다. AUCT-∞는 마지막 측정 가능 농도를 λ로 나눈 값에서 구하고 AUC0-T로 합산하여 AUC0-∞(총 노출)를 구합니다. 유사하게, 혈장 농도-시간 곱을 시간의 함수로 플로팅한 후 AUMC(Area under the First Moment Curve) 값이 계산됩니다. 평균 체류 시간(MRT, h)은 AUMC/AUC에서 얻을 수 있습니다. 평균 반감기(t1/2)는 Ln(2)×MRT로 계산됩니다. 경구('명백한') 청소율(Cl/F) 값은 용량을 AUC로 나누어 얻을 수 있습니다. 정상 상태에서의 분포 부피(Vdss/F)는 MRT x Cl/F로 구할 수 있습니다. NCA의 대안으로 1차 흡수가 있는 1구획 모델로 데이터를 분석하는 가능성도 탐색할 것입니다. 요약 통계는 모든 관련 PK 매개변수에 대해 표로 작성됩니다: (i) 설명 매개변수 Cmax, Tmax 및 AUC0-∞(총 노출), (ii) MRT 및 평균 t1/2, (iii) 기본(기본) PK 매개변수 C1 /F 및 Vd/F. 보고된 매개변수는 다양한 모집단에서 아픽사반 PK에 대해 이전에 발표된 데이터와 적절한 비교를 가능하게 합니다. 선량 찾기를 위해 AUC0-∞(총 노출)가 핵심 매개변수를 나타냅니다.