Apixaban i sluttstadium nyresykdom: En farmakokinetisk studie

RASIONAL

Kronisk nyresykdom (CKD) er en av epidemiene i moderne tid. I den nylige National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) økte den totale prevalensen av CKD (stadier 1 til 4) fra 10,0 % i 1988-1994 til 13,1 % i 1999-2004 (1). Monteringsdata peker på den dødelige synergien mellom kronisk nyresykdom (CKD) og kardiovaskulær sykdom (CVD) (2,3,4) Atrieflimmer (AF) er en viktig komorbid tilstand hos pasienter med CKD. Mens prevalensen er forskjellig fra region til region, anslås det at mellom 5 og 10 % av dialysepasientene har AF (5). Analyser av det amerikanske nyredatasystemet (USRDS) viser at prevalensen av AF hos pasienter med hemodialyse fortsetter å øke (6). Utbredt AF er positivt assosiert med dødelighet av alle årsaker og hjerneslag, lik den for den generelle befolkningen (5).

Valget av det optimale antikoagulasjonsregimet for hemodialysepasienter med AF er hemmet av mangel på randomiserte kontrollerte studier. Observasjonsdata støtter bruken av CHADS2-score for risikostratifisering av AF i HD (5). Kostnads-nytteanalyser tyder på at warfarin ser ut til å være den optimale terapien for å forhindre tromboembolisk hjerneslag hos hemodialysepasienter med AF (7). Disse analysene ekstrapolerer imidlertid reduksjonen i risiko for hjerneslag observert i randomiserte studier av oral vitamin K-antagonistbehandling i den generelle befolkningen (7). Både retrospektive og prospektive observasjonsdata observerer imidlertid en økt risiko for hjerneslag hos HS-pasienter som får oral vitamin K-antagonistbehandling for AF (8,5).

Nylige funn kaster et bekymringsfullt lys over de pleiotrope effektene av oral vitamin K-antagonistbehandling hos pasienter med avansert kronisk nyresykdom. I tillegg til å fremme underkarboksylering av de pro- og antikoagulerende faktorene (II, VII, IX, X, protein S, protein C), forblir flere andre proteiner som inneholder glutamindomene underkarboksylerte. Matrix-Gla protein er en kraftig forkalkningshemmer. Ikke-fosforylert matriks-Gla-protein har vært assosiert med total dødelighet og kardiovaskulær dødelighet hos HS-pasienter (9). Observasjonsdata tyder på at pasienter behandlet med orale vitamin K-antagonister viser høyere klaffe- og koronarkalsium (10). Prospektive studier undersøker for tiden effekten av vitamin K-tilskudd på utviklingen av vaskulær forkalkning hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet og på forkalkning av aortaklaffen.

Apixaban er en ny oral direkte faktor Xa-hemmer; Hos pasienter med atrieflimmer var apixaban overlegen warfarin når det gjaldt å forhindre slag eller systemisk emboli, forårsaket mindre blødninger og resulterte i lavere dødelighet (ARISTOTLE-studien) (11). En viktig fordel med apixaban sammenlignet med andre nyere NOAC-er, f.eks. dabigatran og rivaroksaban, er at eliminasjonen er mindre avhengig av nyrefunksjonen, da bare 25 % skilles ut via nyrene og 75 % skilles ut gjennom hepatobiliærsystemet, med en gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid på 8-15 timer hos friske voksne.

Gitt sin gunstige resultatprofil sammenlignet med orale vitamin K-antagonister hos pasienter med normal nyrefunksjon og hos pasienter med mild til moderat nyresykdom og gitt de potensielle alvorlige bivirkningene av orale vitamin K-antagonister i sluttstadiet av nyresykdom, kan apixaban være en attraktivt alternativ for systemisk antikoagulasjon hos dialysepasienter. Farmakokinetikken til apixaban ved nyresykdom i sluttstadiet er ikke godt karakterisert.

HYPOTESE Den farmakokinetiske profilen til apixaban tillater sikker bruk hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet

STUDIEDESIGN Åpen ikke-randomisert fase II farmakokinetikkstudie.

STUDIEMÅL

Hoved:

For å bestemme interdialytisk farmakokinetikk av Apixaban

Sekundær:

• For å bestemme intra-dialytisk farmakokinetikk av Apixaban
• Dosefunn av apixaban hos pasienter behandlet med hemodialyse

DOSERING OG TIDSPUNKT Del A - interdialytisk kinetikk Dosetitrering

1. enkeltdose 2,5 mg etter dialyse
2. enkeltdose 5 mg post-dialyse Ettersom studiemedikamentet administreres umiddelbart etter dialyse, vil del A gi interdialytiske PK-data (primært mål)

Del B - intra- pluss interdialytisk farmakokinetikk Dosetitrering

1. enkeltdose 2,5 mg 30 minutter før dialyse
2. enkeltdose 5 mg 30 minutter før dialyse Ettersom studiemedikamentet administreres 30 minutter før dialyse, vil del B gi intradialytiske kinetiske farmakokinetiske data (sekundært mål). Siden vi forventer at studiemedikamentets effekt ikke er fullstendig tapt ved slutten av dialyseøkten, vil vi fortsette å ta blodprøver på faste tidspunkter etter endt dialyse. Disse dataene kan bidra til interdialytisk PK (primært studiemål).

ANTALL STUDIEDELTAKERE

Vi tar sikte på å inkludere 6 pasienter for hver del og dosering:

Del A - Interdialytisk kinetikk 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Del B - Intra-pluss interdialytisk kinetikk 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Basert på tidligere publikasjoner om enkeltdose farmakokinetikk av apiksaban hos friske frivillige (12), forventer vi at 6 pasienter per del vil gi tilstrekkelige data til å generere PK-profiler.

PLANLAGT BLODPRØVE

Del A - Interdialytisk kinetikk (dosering etter dialyse)

• Prøvetaking ved start av første dialyse (før)
• Prøvetaking ved slutten av dialyse (post, t = 0)
• Prøvetaking for farmakokinetikk (t =0,5, 1, 2, 4, 8, 24 timer etter dialyse)
• Prøvetaking ved start av andre dialyse (t = 44 timer)
• Prøvetaking ved slutten av andre dialyse (t = 48 timer)

Del B - Intradialytisk kinetikk (dosering før dialyse)

• Prøvetaking ved start av første dialyse (før)
• Prøvetaking for farmakokinetikk (t=0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3,4 timer etter start av dialyse)
• Prøvetaking ved slutten av dialyse (post, t = 0)
• Prøvetaking for farmakokinetikk (t =0,5, 1, 2, 4, 24 timer etter dialyse)
• Prøvetaking ved start av andre dialyse (t = 44 timer)
• Prøvetaking ved slutten av andre dialyse (t = 48 timer)

ANALYTISK TEKNIKK

Apixaban-konsentrasjoner (ng/mL) vil bli bestemt basert på en kalibreringskurve med Apixaban (Apixaban Calibrator og kontroller, bindestrek).

Konvensjonell antikoagulasjon brukt for hemodialyse er av heparin eller lavmolekylære hepariner (LMWH). Dette vil føre til betydelig interferens med de foreslåtte kromogene anti-Xa-aktivitetsanalysene. For å utelukke interferens av antikoagulasjon for hemodialyse i løpet av studieperioden, vil den rutinemessige antikoagulasjonen bli byttet til regional sitratantikoagulasjon i henhold til lokal protokoll i løpet av studieperioden. Følgende vil bli brukt.

• En ukes utvaskingsperiode for (lav molekylvekt) heparin, hvor hemodialyse-antikoagulasjon er i henhold til den lokale regionale citrat-antikoagulasjonsprotokollen (ingen bruk av (lav molekylvekt) hepariner).
• I løpet av studieperioden er hemodialyse-antikoagulering i henhold til den lokale regionale citrat-antikoagulasjonsprotokollen (ingen bruk av (lav molekylvekt) hepariner).

FARMAKOKINETISKE ANALYSER

Anti-Xa-aktivitetsverdier (IIU/mL) vil bli konvertert til apixaban-konsentrasjonsdata (ng/mL) basert på det tidligere demonstrerte lineære forholdet (f.eks. Frost et al., 2014 - PMID: 24697979). Apixaban konsentrasjon-tidsprofiler vil bli generert og observerte verdier for de beskrivende PK-parametrene Cmax (peak plasmakonsentrasjon) og tid til Cmax (Tmax) vil bli bestemt direkte fra disse profilene. PK-profiler vil bli videre analysert med non-compartmental analyse (NCA). Kort fortalt vil helningen (λ) til den terminale fasen av konsentrasjon-tidsprofilen bli bestemt ved log-lineær regresjon på det passende antallet (typisk minst 3) datapunkter. Den terminale (eliminerings) halveringstiden (t1/2, λ) vil bli beregnet fra Ln(2)/λ. Arealet under kurven (AUC) mellom administrering (tid 0) og siste målbare datapunkt (AUC0-T) vil bli beregnet med 'Lin up/Log down' trapesmetoden. AUCT-∞ vil bli oppnådd fra den siste målbare konsentrasjonen delt på λ, og vil bli summert med AUC0-T for å oppnå AUC0-∞ (total eksponering). Tilsvarende, etter plotting av plasmakonsentrasjon-tidsprodukter som en funksjon av tid, vil areal under den første momentkurven (AUMC)-verdier bli beregnet. Gjennomsnittlig oppholdstid (MRT, h) vil bli hentet fra AUMC/AUC. Gjennomsnittlig halveringstid (t1/2) vil bli beregnet som Ln(2)×MRT. Orale ('tilsynelatende') clearance-verdier (Cl/F) vil bli oppnådd ved å dele dosen på AUC. Distribusjonsvolumet ved jevn (Vdss/F) vil bli oppnådd som MRT x Cl/F. Som alternativ til NCA, vil muligheten for å analysere dataene med en 1-kompartmental modell med førsteordens absorpsjon også bli undersøkt. Sammendragsstatistikk vil bli tabellert for alle relevante PK-parametre: (i) de beskrivende parametrene Cmax, Tmax og AUC0-∞ (total eksponering), (ii) MRT og gjennomsnittlig t1/2, (iii) de primære (fundamentale) PK-parametrene Cl /F og Vd/F. Rapporterte parametere vil muliggjøre passende sammenligning med tidligere publiserte data om apixaban PK i ulike populasjoner. For å finne dosen, representerer AUC0-∞ (total eksponering) nøkkelparameteren.