Apiksabaani loppuvaiheen munuaissairaudessa: Farmakokinetiikkatutkimus

PERUSTELUT

Krooninen munuaistauti (CKD) on yksi nykyajan epidemioista. Äskettäisessä National Health and Nutrition Examination Survey -tutkimuksessa (NHANES) CKD:n (vaiheet 1–4) yleinen esiintyvyys nousi 10,0 prosentista vuosina 1988–1994 13,1 prosenttiin vuosina 1999–2004 (1). Kasvavat tiedot viittaavat kuolemaan johtavaan synergiaan kroonisen munuaissairauden (CKD) ja sydän- ja verisuonitaudin (CVD) välillä (2,3,4) Eteisvärinä (AF) on tärkeä sairaus kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla. Vaikka esiintyvyys vaihtelee alueittain, on arvioitu, että 5–10 prosentilla dialyysipotilaista on AF (5). Yhdysvaltain munuaistietojärjestelmän (USRDS) analyysit osoittavat, että AF:n esiintyvyys hemodialyysipotilailla jatkaa kasvuaan (6). Vallitseva AF liittyy positiivisesti kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen ja aivohalvaukseen, samoin kuin yleisväestöllä (5).

Optimaalisen antikoagulaatio-ohjelman valintaa hemodialyysipotilaille, joilla on AF, vaikeuttaa satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten puute. Havaintotiedot tukevat CHADS2-pisteen käyttöä AF:n riskikerroituksessa HD:ssä (5). Kustannus-hyötyanalyysit viittaavat siihen, että varfariini näyttää olevan optimaalinen hoito tromboembolisen aivohalvauksen estämiseksi hemodialyysipotilailla, joilla on AF (7). Nämä analyysit kuitenkin ekstrapoloivat aivohalvauksen riskin vähenemisen, joka havaittiin satunnaistetuissa tutkimuksissa suun kautta otettavasta K-vitamiiniantagonistihoidosta yleisväestössä (7). Sekä retrospektiivisissä että prospektiivisissa havainnointitiedoissa havaitaan kuitenkin lisääntynyttä aivohalvausriskiä HD-potilailla, jotka saavat oraalista K-vitamiiniantagonistihoitoa AF:n vuoksi (8,5).

Viimeaikaiset havainnot valaisevat huolestuttavaa valoa suun kautta otettavan K-vitamiiniantagonistihoidon pleiotrooppisista vaikutuksista potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen munuaissairaus. Sen lisäksi, että ne edistävät pro- ja antikoagulanttitekijöiden (II, VII, IX, X, proteiini S, proteiini C) alikarboksylaatiota, useat muut glutamiinidomeenia sisältävät proteiinit jäävät alikarboksyloituneiksi. Matrix-Gla-proteiini on voimakas kalkkeutumisen estäjä. Fosforyloimaton matriisi-Gla-proteiini on yhdistetty kokonaiskuolleisuuteen ja sydän- ja verisuoniperäiseen kuolleisuuteen HD-potilailla (9). Havaintotiedot viittaavat siihen, että oraalisilla K-vitamiiniantagonisteilla hoidetuilla potilailla on korkeampi läppä- ja sepelvaltimokalsium (10). Mahdolliset tutkimukset tutkivat tällä hetkellä K-vitamiinilisän vaikutuksia verisuonten kalkkeutumisen kehittymiseen potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, ja aorttaläpän kalkkeutumiseen.

Apiksabaani on uusi oraalinen suora Xa-tekijän estäjä; Eteisvärinää sairastavilla potilailla apiksabaani oli parempi kuin varfariini aivohalvauksen tai systeemisen embolian ehkäisyssä, aiheutti vähemmän verenvuotoa ja johti pienempään kuolleisuuteen (ARISTOTLE-tutkimus) (11). Apiksabaanin tärkeä etu verrattuna muihin viimeaikaisiin NOAC:iin, esim. Dabigatraanin ja rivaroksabaanin eliminaatio on vähemmän riippuvainen munuaisten toiminnasta, koska vain 25 % erittyy munuaisten kautta ja 75 % hepatobiliaarisen järjestelmän kautta, ja keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on 8-15 tuntia terveillä aikuisilla.

Kun otetaan huomioon sen suotuisa tulosprofiili verrattuna suun kautta otettavien K-vitamiiniantagonisteihin potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta ja potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaissairaus ja kun otetaan huomioon suun kautta otettavien K-vitamiiniantagonistien mahdolliset vakavat sivuvaikutukset loppuvaiheen munuaissairaudessa, apiksabaani voi olla houkutteleva vaihtoehto systeemiselle antikoagulaatiolle dialyysipotilailla. Apiksabaanin farmakokinetiikkaa loppuvaiheen munuaissairaudessa ei ole hyvin karakterisoitu.

HYPOTEESI Apiksabaanin farmakokinetiikkaprofiili mahdollistaa turvallisen käytön potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Avoin ei-satunnaistettu vaiheen II farmakokinetiikkatutkimus.

OPINTOJEN TAVOITTEET

Ensisijainen:

Apiksabanin interdialyyttisen farmakokinetiikan määrittäminen

Toissijainen:

• Apiksabanin intradialyyttisen farmakokinetiikan määrittäminen
• Apiksabaanin annosmääritys hemodialyysipotilailla

ANNOSTUS JA AJASTUS Osa A - interdialyyttinen kinetiikka Annostitraus

1. kerta-annos 2,5 mg dialyysin jälkeen
2. kerta-annos 5 mg dialyysin jälkeen Koska tutkimuslääkettä annetaan välittömästi dialyysin jälkeen, osa A tarjoaa interdialyyttiset PK-tiedot (ensisijainen tavoite)

Osa B - intra- ja interdialyyttinen farmakokinetiikka Annoksen titraus

1. kerta-annos 2,5 mg 30 minuuttia ennen dialyysiä
2. kerta-annos 5 mg 30 minuuttia ennen dialyysiä Koska tutkimuslääkettä annetaan 30 minuuttia ennen dialyysiä, osa B tarjoaa intradialyyttisen kineettisen PK-tiedot (toissijainen tavoite). Koska odotamme, että tutkimuslääkkeen vaikutus ei ole täysin kadonnut dialyysijakson lopussa, jatkamme veren näytteenottoa tiettyinä ajankohtina dialyysin päättymisen jälkeen. Nämä tiedot voivat edistää interdialyyttistä PK:ta (ensisijainen tutkimuksen tavoite).

TUTKIMUKSEN OSALLISTUJIEN MÄÄRÄ

Pyrimme mukaan 6 potilasta jokaiseen osaan ja annostukseen:

Osa A – Interdialyyttinen kinetiikka 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Osa B - Intra-plus interdialyyttinen kinetiikka 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Aiempien apiksabaanin kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla (12) koskevien julkaisujen perusteella odotamme, että kuusi potilasta osaa antaa riittävästi tietoa PK-profiilien luomiseksi.

SUUNNITELTU VERINÄYTTEENOTTO

Osa A – Interdialyyttinen kinetiikka (dialyysin jälkeinen annostelu)

• Näytteenotto ensimmäisen dialyysin alussa (ennen)
• Näytteenotto dialyysin lopussa (post, t = 0)
• Näytteenotto farmakokinetiikkaa varten (t = 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 tuntia dialyysin jälkeen)
• Näytteenotto toisen dialyysin alussa (t = 44 tuntia)
• Näytteenotto toisen dialyysin lopussa (t = 48 tuntia)

Osa B - Intradialyyttinen kinetiikka (annostus ennen dialyysiä)

• Näytteenotto ensimmäisen dialyysin alussa (ennen)
• Näytteenotto farmakokinetiikkaa varten (t = 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3,4 tuntia dialyysin aloittamisen jälkeen)
• Näytteenotto dialyysin lopussa (post, t = 0)
• Näytteenotto farmakokinetiikkaa varten (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 tuntia dialyysin jälkeen)
• Näytteenotto toisen dialyysin alussa (t = 44 tuntia)
• Näytteenotto toisen dialyysin lopussa (t = 48 tuntia)

ANALYYTTISET TEKNIIKAT

Apiksabaanipitoisuudet (ng/ml) määritetään apiksabanin kalibrointikäyrän perusteella (Apixaban Calibrator ja kontrollit, tavuviiva).

Perinteinen hemodialyysissä käytetty antikoagulaatio on hepariini tai pienimolekyylipainoiset hepariinit (LMWH). Tämä johtaa merkittävään häiriöön ehdotettujen kromogeenisten anti-Xa-aktiivisuusmääritysten kanssa. Jotta hemodialyysin antikoagulaatio ei häiriinny tutkimusjakson aikana, rutiiniantikoagulaatio vaihdetaan alueelliseen sitraattiantikoagulaatioon paikallisen protokollan mukaisesti tutkimusjakson aikana. Seuraavaa sovelletaan.

• Viikon (pienimolekyylipainoisen) hepariinin pesujakso, jonka aikana hemodialyysin antikoagulaatio tapahtuu paikallisen alueellisen sitraattiantikoagulaatioprotokollan mukaisesti (ei käytetä (pienimolekyylipainoisia) hepariineja).
• Tutkimusjakson aikana hemodialyysin antikoagulaatio tapahtuu paikallisen alueellisen sitraattiantikoagulaatioprotokollan mukaisesti (ei käytetä (pienimolekyylipainoisia) hepariineja).

FARMAKOKINETTISET ANALYYSIT

Anti-Xa-aktiivisuusarvot (IIU/mL) muunnetaan apiksabaanin konsentraatiotiedoiksi (ng/ml) aiemmin osoitetun lineaarisen suhteen perusteella (esim. Frost et ai., 2014 – PMID: 24697979). Apiksabaanin pitoisuus-aikaprofiilit luodaan ja havaitut arvot kuvaaville PK-parametreille Cmax (plasman huippupitoisuus) ja aika Cmax:iin (Tmax) määritetään suoraan näistä profiileista. PK-profiileja analysoidaan edelleen non-compartmental -analyysillä (NCA). Lyhyesti sanottuna konsentraatio-aikaprofiilin loppuvaiheen kulmakerroin (λ) määritetään log-lineaarisella regressiolla sopivalla määrällä (tyypillisesti vähintään 3) datapisteitä. Lopullinen (eliminaatio) puoliintumisaika (t1/2, λ) lasketaan arvosta Ln(2)/λ. Käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) annostelun (aika 0) ja viimeisen mitattavissa olevan datapisteen (AUC0-T) välillä lasketaan 'Lin up/Log down' trapetsoidisella menetelmällä. AUCT-∞ saadaan viimeisestä mitattavasta pitoisuudesta jaettuna λ:lla, ja se lasketaan yhteen AUC0-T:n kanssa, jotta saadaan AUC0-∞ (kokonaisaltistus). Samoin, kun plasman konsentraatio-aika -tuotteet on piirretty ajan funktiona, ensimmäisen hetkekäyrän alla oleva pinta-ala (AUMC) lasketaan. Keskimääräinen viipymäaika (MRT, h) saadaan AUMC/AUC:sta. Keskimääräinen puoliintumisaika (t1/2) lasketaan muodossa Ln(2) × MRT. Suun (näennäisen) puhdistuman (Cl/F) arvot saadaan jakamalla annos AUC:lla. Vakaan jakautumistilavuus (Vdss/F) saadaan muodossa MRT x Cl/F. Vaihtoehtona NCA:lle tutkitaan myös tietojen analysoinnin toteutettavuutta 1-osastoisella mallilla ensimmäisen asteen absorptiolla. Yhteenvetotilastot esitetään taulukossa kaikista asiaankuuluvista PK-parametreista: (i) kuvaavat parametrit Cmax, Tmax ja AUC0-∞ (kokonaisaltistus), (ii) MRT ja keskiarvo t1/2, (iii) ensisijaiset (perus) PK-parametrit Cl. /F ja Vd/F. Raportoidut parametrit mahdollistavat asianmukaisen vertailun aiemmin julkaistuihin tietoihin apiksabaanin PK:sta eri populaatioissa. Annoksen määrittämiseksi AUC0-∞ (kokonaisaltistus) on keskeinen parametri.