AML / MDSに対するデシタビンおよび三酸化ヒ素を使用した変異p53ベースの個別化試験 (PANDA-T0)

TP53 変異は一般的にがん患者の予後不良と関連していますが、変異型 p53 (mp53) を標的とするレジメンは臨床的に確立されていません。 最近報告された 2 つの独立した臨床試験では、DNA 脱メチル化薬であるデシタビン (DAC) 治療により、mp53 発現骨髄異形成症候群 (MDS) 患者および急性骨髄性白血病 (AML) 患者において驚くほど高い割合の完全寛解 (CR) が得られました。 特に、2 つの臨床研究で mp53 を発現している患者はすべて、CR にもかかわらず、すぐに再発しました。 これは、すべての白血病特異的変異を完全に除去することに失敗したことに起因し、既存の mp53 サブクローンはすべての再発患者で成長しました。 実際、研究者らは、p53 機能不全細胞が培養組織で DAC 耐性メカニズムを急速に発達させることも発見しました (未発表データ)。 一方、研究者らは、三酸化砒素 (ATO) が、変異体 p53 の再活性化と変異体 p53 の分解を含む p53 変異細胞を選択的に阻害することを発見しました (おそらく、再活性化された変異体 p53 を介してアップレギュレートされた mdm2 と RCHY1/Pirh2 によって媒介されると考えられます)。 さらに、DAC と ATO は、p53 変異細胞の阻害において相乗効果を示します。

現在の第 I 相試験では、研究者は p53 変異高リスク MDS 患者における DAC+ATO の副作用と治療の可能性を評価しようとしています。 約 200 人の AML/MDS 患者が、試験前に TP53 シーケンスのために募集されます。 治験責任医師らは、AML/MDS における p53 変異の頻度に基づいて、約 50 人の患者が配列決定されて mp53 陽性であると推定しました。 mp53 陽性の AML/MDS 患者は、予後が極めて悪いことが知られています。 治験責任医師は、関連する基礎研究に基づいて、DAC + ATO に反応する可能性が最も高いと予測される高リスク mp53 MDS 患者を選択します。

他の参加者 (p53 変異がない) は試験から除外されます。