脳転移を伴う進行性NSCLCにおけるEGFR変異陽性患者の第一選択治療としてのアルモネルチニブ (ACHIEVE)

包含基準:

1. 年齢は18歳から75歳まで。
2. 組織学または細胞学によりNSCLCであることが確認され、画像検査により脳転移を伴う進行性NSCLCであることが確認される（以前の外科的治療後に再発または新たに診断された進行性患者を含む。AJCC第8版肺がん病期分類基準による）。
3. 腫瘍組織サンプルまたは血液サンプルは、EGFR 感受性変異 (エクソン 19 欠失または L858R を含む、両方単独または他の EGFR 変異と共存する) であることが確認されます。 腫瘍組織が検査の第一選択です。腫瘍組織にアクセスできない場合、または患者が組織生検を受け入れることができない場合は、血液サンプルを送信することができます。
4. 全身治療を受けていません。 局所治療を受けた患者さんの場合、病変が進行していなければ局所治療の範囲内の病変を対象病変とすることはできません。
5. RECIST1.1 によると、患者は少なくとも 1 つの頭蓋内標的病変と 1 つの頭蓋外標的病変を持っています。 対象病変の要件は、放射線照射等の局所治療を行っていない、または局所治療後に明らかに進行した測定可能な病変で、ベースラインでの最長径が10mm以上（リンパ節の場合は最大短径が必要）です。 ≧15mmであること）。
6. 脳の状態は、全身性（経口または非経口）コルチコステロイドまたは抗けいれん薬治療を行わなくても、治験薬治療前の少なくとも2週間安定しています。 非吸収性コルチコステロイドは、適応症に応じて局所的に使用したり吸入したりできます。
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) の身体状態スコアは 0 または 1 であり、治験薬治療の少なくとも 2 週間前に悪化しておらず、予想生存期間は 12 週間以上です。
8. 出産適齢期の女性患者は、適切な避妊措置を講じる意思があり、インフォームドコンセントに署名してから最後の治験薬治療後6か月までは授乳すべきではない。男性患者は、インフォームドコンセントへの署名から最後の治験薬治療の6か月後まで、適切な避妊措置を講じる意思がある。バリア避妊法（すなわち、コンドーム）を使用する。
9. 出産可能年齢の女性患者は、研究に登録する前7日以内に血清または尿中HCG検査が陰性でなければならず、また授乳中ではない必要があります。
10. 被験者は自発的に参加し、書面によるインフォームドコンセントフォームに署名しました。

除外基準:

1. 以下のいずれかによる治療：

   1. 以前にEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）治療を受けたことがある（エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、アルモネルチニブなど）。
   2. -治験薬の初回投与前4週間以内に、患者が大手術（開頭術、開胸術、開腹術など）を受けたか、軽度の外傷手術（生検、気管支鏡検査、胸腔ドレナージ）を受けたことがある。 大手術の定義は、2018年11月1日に施行された別表H「医療技術の臨床応用に関する行政措置」に規定されるレベル3およびレベル4の手術を指します。
   3. ただし、治験薬の初回投与前2週間以内に局所放射線療法（非標的病変に対する緩和的骨放射線療法）を受けた患者を除く。治験薬の最初の投与前4週間以内に、骨髄の30％以上が放射線照射されているか（骨髄の計算面積）付録Iを参照）、または広範囲の放射線療法を受けている。登録前にこの病気のため全脳放射線治療を受けている。
   4. 早期肺がんに対する補助療法または術前補助療法後6か月以内の再発。ネオアジュバント療法とアジュバント療法の両方がある場合、アジュバント治療時間は計算されます。
   5. 研究薬の最初の投与前 14 日以内に、抗腫瘍療法または抗腫瘍補助療法を伴う漢方薬および製剤が使用されている（薬剤のリストについては付録 E を参照）。
   6. 臨床介入が必要な胸水/腹水がある（胸水を排出する必要がない患者、または2週間以上安定している患者はグループに含めることができます）。心嚢液貯留がある（2 週間以上安定している少量の心嚢液）。体液貯留はグループに入ることが許可されています。 ドレナージ中に抗腫瘍薬が局所（胸腔灌流など）に使用されている場合、試験治療薬を含めるには、最初の投与前に少なくとも 5 薬物半減期または 21 日（どちらか短い方）で溶出する必要があります。グループ内で。
   7. 治験薬の最初の投与前7日以内に、CYP3A4強力な阻害剤、強力な誘導剤、または感受性基質を含む治療範囲の狭い薬剤を使用したことがある、または治験期間中これらの薬剤の投与を継続する必要がある（治験薬のリストについては付録Eを参照）薬物）;
   8. QT間隔を延長する、またはトルサード・ド・ポワントを引き起こす可能性があることが知られている薬剤を投与されている、または研究期間中これらの薬剤の投与を継続する必要がある（薬剤リストおよびウォッシュアウト時間については付録Eを参照）。
   9. 治験薬の初回投与前4週間以内に被験者として他の臨床試験に参加する、またはまだ他の臨床試験に参加している治験薬の5半減期のいずれか長い方（スクリーニング不合格を除く）。
2. 混合SCLCおよび混合NSCLC、大細胞神経内分泌癌および肉腫様癌は組織学または細胞学によって確認されます。
3. 治験薬による治療の開始時に、以前の抗腫瘍療法によって引き起こされた脱毛およびレベル2の神経毒性を除き、CTCAEレベル1を超える以前の抗腫瘍療法による未解決の残存毒性を有する患者。 過去には腫瘍とは関係のない頭蓋内出血が発生したことがある。

4. 以下を除く他の原発性悪性腫瘍の病歴：

   1. 治癒済みで、研究に選択されるまでに 5 年以上活動性がなく、再発リスクが非常に低い悪性腫瘍。
   2. 適切に治療され、疾患再発の証拠がない非黒色腫皮膚がんまたは悪性そばかす様母斑。
   3. 適切な治療を受け、疾患再発の証拠がない上皮内癌。
5. 臨床症状または画像診断、脳脊髄液による髄膜転移、または脳実質転移と髄膜転移の組み合わせによる髄膜転移の診断。
6. MRI造影剤ガドリニウムにアレルギーがある患者、またはMRI検査に耐えられない患者（ペースメーカー、体内金属など）。
7. 研究者の判断によると、コントロール不良の高血圧、活動性の出血しやすい体質、または活動性の感染症など、重篤またはコントロール不良の全身疾患がある。 慢性疾患の検査は必要ありません。
8. 薬物の摂取、輸送、または吸収に影響を与える可能性のある臨床的に重篤な胃腸機能異常（薬物を経口摂取できない、制御不能な吐き気または嘔吐、広範な胃腸切除の病歴、治癒していない再発性下痢、萎縮性胃炎、陽子線を必要とする治癒していない胃疾患など）ポンプ阻害剤の長期服用、クローン病、潰瘍性大腸炎など。
9. 肝性脳症、肝腎症候群または肝硬変。

10. 以下の心臓検査結果のいずれかを満たしている。

    1. 安静時の 3 回の ECG 検査から得られたフリデリシアの公式によって補正された QT 間隔の平均値 (QTcF) > 470 ミリ秒。
    2. 安静時 ECG は、研究者によって判断されるさまざまな臨床的に重要なリズム、伝導、または ECG 形態学的異常があることを示唆しています (完全な左脚ブロック、3 度房室ブロック、2 度心房心室ブロック、および PR 間隔 > 250 ミリ秒など)。 );
    3. QTc延長または不整脈イベントのリスクを高める要因がある（心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または40歳未満の近親者の原因不明の突然死またはQT延長） 併用薬合間に。
    4. 左心室駆出率（LVEF）<50%。

11. 骨髄予備能または臓器機能が不十分で、以下の臨床検査値のいずれかに達している（採血の検査前 1 週間以内に矯正治療を行わない）：

    1. 絶対好中球数 <1.5×109 / L;
    2. 血小板数 <100×109 / L;
    3. ヘモグロビン <90 g/L (<9 g/dL);
    4. 明らかな肝転移がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼは正常値の上限（ULN）の 2.5 倍を超えます。肝転移がある場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ> 5xULN;
    5. 明らかな肝転移がない場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ > 2.5×ULN。肝転移がある場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ> 5×ULN;
    6. 明らかな肝転移がない場合、総ビリルビン > 1.5×ULN;またはギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）または肝転移、総ビリルビン＞3×ULN。
    7. クレアチニン>1.5×ULNおよびクレアチニンクリアランス速度<50mL/分(Cockcroft-Gault式により計算)。クレアチニン>1.5×ULNの場合のみ、 クレアチニンクリアランス率を確認する必要がある。
    8. 血清アルブミン (ALB) <28 g/L;
12. 全身治療を必要とする活動性の真菌、細菌、および/またはウイルス感染症。
13. 研究期間中に妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している女性被験者。
14. -間質性肺疾患の病歴、薬物誘発性間質性肺疾患の病歴、ステロイド療法を必要とする放射線性肺炎の病歴、または臨床的に活動性の間質性肺疾患の何らかの証拠。
15. -アルモネルチニブの有効成分または不活性成分、またはアルモネルチニブまたは同じクラスのアルモネルチニブと類似の化学構造を有する薬物に対する過敏症の病歴がある。
16. 重篤または管理されていない眼疾患（特に重度のドライアイ症候群、乾燥性角結膜炎、重度の露出角膜炎、または上皮損傷を増大させる可能性のあるその他の疾患）は、医師の判断により患者の安全性を高める可能性があります。 性的リスク。または、手術が必要な眼の異常がある人、または研究期間中に外科的治療が必要になると予想される人。
17. 神経障害または精神障害（てんかんまたは認知症を含む）の明らかな既往歴があり、現在精神障害を患っている患者など、研究者が判断した研究の手順および要件への遵守が不十分である可能性がある患者。
18. 研究者は、患者の安全を脅かす、または研究の評価を妨げる症状を有する患者がいると判断する。