Almonertinib som førstelinjebehandling hos pasienter med EGFR-mutasjoner positive ved avansert NSCLC med hjernemetastaser (ACHIEVE)

Inklusjonskriterier:

1. Alder fra 18 til 75 år.
2. Histologi eller cytologi er bekreftet å være NSCLC, avbildning bekreftet å være avansert NSCLC med hjernemetastaser (inkludert tilbakefall eller nylig diagnostisert avanserte pasienter etter tidligere kirurgisk behandling; i henhold til AJCC åttende utgave av lungekreftstadiestandarder).
3. Tumorvevsprøver eller blodprøver er bekreftet å være EGFR-sensitive mutasjoner (inkludert ekson 19-delesjon eller L858R, både alene eller sameksisterende med andre EGFR-mutasjoner). Tumorvev er førstevalget for undersøkelse; hvis svulstvevet ikke er tilgjengelig eller pasienten ikke kan akseptere en vevsbiopsi, kan en blodprøve sendes.
4. Har ikke fått noen systemisk behandling. For pasienter som har fått lokal behandling, kan ikke lesjonen innenfor rammen av den lokale behandlingen brukes som mållesjon med mindre lesjonen har progrediert.
5. I følge RECIST1.1 har pasienten minst én intrakraniell mållesjon og én ekstrakraniell mållesjon. Kravene til mållesjoner er: målbare lesjoner som ikke har gjennomgått lokal behandling som bestråling eller har tydelig fremgang etter lokal behandling, med den lengste diameteren ved baseline ≥10 mm (hvis det er en lymfeknute, kreves den maksimale korte diameteren for å være ≥15 mm).
6. Hjernetilstanden er stabil i minst 2 uker før studien medikamentell behandling, uten noen systemisk (oral eller parenteral) kortikosteroid eller antikonvulsiv medikamentbehandling. Ikke-absorberbare kortikosteroider kan brukes lokalt og inhaleres i henhold til indikasjonene.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fysisk statusscore er 0 eller 1, og har ikke forverret seg minst 2 uker før studiemedikamentbehandlingen, og forventet overlevelsesperiode er ikke mindre enn 12 uker.
8. Kvinnelige pasienter i fertil alder er villige til å ta passende prevensjonstiltak og bør ikke amme fra å signere det informerte samtykket til 6 måneder etter den siste studiemedikamentelle behandlingen; mannlige pasienter er villige til å ta passende prevensjonstiltak fra signering av informert samtykke til 6 måneder etter siste studie medikamentell behandling. Bruk barriereprevensjon (dvs. kondomer).
9. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller urin-HCG-test innen 7 dager før innmelding i studien, og de må være ikke-ammende.
10. Forsøkspersonen deltok frivillig og skrev skriftlig under på et informert samtykkeskjema.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med noen av følgende:

   1. Tidligere mottatt behandling med EGFR-tyrosinkinasehemmer (EGFR-TKI) (som erlotinib, gefitinib, icotinib, afatinib, osimertinib og almonertinib, etc.));
   2. Innen 4 uker før første administrasjon av studiemedikamentet har pasienten gjennomgått større kirurgi (som kraniotomi, torakotomi eller laparotomi osv.), eller gjennomgått mindre traumatisk kirurgi (biopsi, bronkoskopi og thoraxdrenasje). Definisjonen av større kirurgi viser til nivå 3 og nivå 4 kirurgi angitt i «Administrative tiltak for klinisk anvendelse av medisinsk teknologi» i vedlegg H, som ble implementert 1. november 2018;
   3. Bortsett fra pasienter som har mottatt lokal strålebehandling (palliativ benstrålebehandling for ikke-mållesjoner) innen 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet; innen 4 uker før første administrasjon av studiemedikamentet har mer enn 30 % av benmargen blitt bestrålt (beregnet område av benmargen) Se vedlegg I), eller mottatt omfattende strålebehandling; mottok strålebehandling av hele hjernen på grunn av denne sykdommen før påmelding;
   4. Residiv innen 6 måneder etter adjuvant eller neoadjuvant behandling for tidlig lungekreft; dersom det er både neoadjuvant terapi og adjuvant terapi, vil adjuvant behandlingstid beregnes;
   5. Innen 14 dager før første administrasjon av forskningsmedikamentet, har kinesiske medisiner og preparater med antitumorterapi eller antitumoradjuvant terapi blitt brukt (se vedlegg E for liste over legemidler);
   6. Det er pleural effusjon/peritoneal effusjon som krever klinisk intervensjon (pasienter som ikke trenger å drenere effusjonen eller som er stabile i 2 uker eller mer kan inkluderes i gruppen); det er perikardiell effusjon (en liten mengde perikardium som er stabil i 2 uker eller mer) Væskeeffusjon får komme inn i gruppen). Hvis antitumorlegemidler har blitt brukt lokalt (som perfusjon i brysthulen) under drenering, må minst 5 medikamenthalveringstider eller 21 dager (det som er kortest) elueres før første administrasjon av studiebehandlingen før de kan inkluderes i gruppen;
   7. Innen 7 dager før første administrasjon av studiemedikamentet, ha brukt sterke CYP3A4-hemmere, sterke induktorer eller medisiner med smalt terapeutisk vindu med sensitive substrater, eller trenger å fortsette å motta disse legemidlene i løpet av studieperioden (se vedlegg E for listen over narkotika);
   8. Får legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet eller kan forårsake torsades de pointes, eller trenger å fortsette å motta disse legemidlene i løpet av studieperioden (se vedlegg E for legemiddelliste og utvaskingstid);
   9. De 5 halveringstidene for studiemedikamentet som deltar i andre kliniske studier som forsøksperson eller fortsatt er i andre kliniske studier innen 4 uker før første administrasjon av studiemedikamentet, avhengig av hva som er lengst (bortsett fra screeningsvikt).
2. Blandet SCLC og blandet NSCLC, storcellet nevroendokrint karsinom og sarcomatoid karsinom bekreftet av histologi eller cytologi.
3. Ved begynnelsen av studien medikamentell behandling, de med uløst gjenværende toksisitet fra tidligere antitumorterapi høyere enn CTCAE nivå 1, bortsett fra hårtap og nivå 2 nevrotoksisitet forårsaket av tidligere antitumor. Tidligere forekom intrakraniell blødning som ikke var relatert til svulsten.

4. Anamnese med andre primære ondartede svulster, bortsett fra følgende:

   1. Ondartede svulster som er kurert, har ingen aktivitet på ≥5 år og har svært lav risiko for tilbakefall før de ble valgt til studien;
   2. Ikke-melanom hudkreft eller ondartet fregnelignende nevus som har blitt tilstrekkelig behandlet og har ingen tegn på tilbakefall av sykdommen;
   3. Karsinom in situ med adekvat behandling og ingen tegn på tilbakefall av sykdom.
5. Diagnose av meningeal metastase gjennom kliniske symptomer eller bildediagnostikk eller cerebrospinalvæske, eller parenkymmetastase i hjernen kombinert med meningeal metastase.
6. Pasienter som er allergiske mot MR-kontrastmiddel gadolinium eller som ikke tåler MR-undersøkelser (som pacemakere, metaller i kroppen osv.).
7. Som bedømt av etterforskeren er det noen alvorlige eller dårlig kontrollerte systemiske sykdommer, slik som dårlig kontrollert hypertensjon, aktiv blødningsutsatt konstitusjon eller aktiv infeksjon. Ingen grunn til å se etter kroniske sykdommer.
8. Klinisk alvorlig unormal gastrointestinal funksjon, som kan påvirke inntak, transport eller absorpsjon av legemidler, slik som manglende evne til å ta legemidler oralt, ukontrollerbar kvalme eller oppkast, historie med omfattende gastrointestinal reseksjon, uhelbredt tilbakevendende diaré, atrofi Gastritt, uhelbredte gastriske sykdommer som krever proton pumpehemmere i lang tid, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt m.m.
9. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller cirrhose.

10. Møt noen av følgende resultater fra hjerteundersøkelser:

    1. Gjennomsnittsverdien av QT-intervall (QTcF) korrigert med Fridericias formel oppnådd fra 3 EKG-undersøkelser i hvile > 470 msek;
    2. Hvile-EKG antyder at det er ulike klinisk signifikante rytmer, lednings- eller EKG-morfologiske abnormiteter som vurderes av etterforskeren (som fullstendig venstre grenblokk, 3 graders atrioventrikulær blokkering, 2 graders atriumventrikulær blokkering og PR-intervall > 250 msek, etc. );
    3. Det er noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmier, slik som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død eller forlenget QT for nærmeste familiemedlemmer under 40. Eventuelle samtidige legemidler i intervallet;
    4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %.

11. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon, når en av følgende laboratoriegrenser (ingen korrigerende behandling innen 1 uke før laboratorieundersøkelse av blodprøvetaking):

    1. Absolutt nøytrofiltall <1,5×109 / L;
    2. Blodplateantall <100×109 / L;
    3. Hemoglobin <90 g/L (<9 g/dL);
    4. Hvis det ikke er tydelig levermetastase, alaninaminotransferase > 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN); hvis det er levermetastaser, alaninaminotransferase> 5×ULN;
    5. Hvis det ikke er tydelig levermetastase, aspartataminotransferase > 2,5×ULN; hvis det er levermetastaser, aspartataminotransferase> 5×ULN;
    6. Hvis det ikke er tydelig levermetastase, total bilirubin > 1,5×ULN; eller Gilbert syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastase, total bilirubin > 3×ULN;
    7. Kreatinin>1,5×ULN og kreatininclearance rate <50 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen); Bare når kreatinin>1,5×ULN, kreatininclearance rate må bekreftes;
    8. Serumalbumin (ALB) <28 g/L;
12. Aktive sopp-, bakterie- og/eller virusinfeksjoner som krever systemisk behandling.
13. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide i løpet av studieperioden.
14. En historie med interstitiell lungesykdom, en historie med medikamentindusert interstitiell lungesykdom, en historie med strålingspneumonitt som krever steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
15. Har en historie med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive ingredienser i almonertinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur som almonertinib eller samme klasse almonertinib.
16. Enhver alvorlig eller ukontrollert øyesykdom (spesielt alvorlig tørre øyesyndrom, tørr keratokonjunktivitt, alvorlig eksponeringskeratitt eller andre sykdommer som kan øke epitelskaden) kan øke sikkerheten til pasienten etter legens vurdering Seksuell risiko; eller de med øyeabnormiteter som krever kirurgi eller forventes å kreve kirurgisk behandling i løpet av studieperioden.
17. Pasienter som kan ha dårlig etterlevelse av prosedyrene og kravene i studien som bedømt av etterforskeren, for eksempel pasienter som har en klar historie med nevrologiske eller psykiske lidelser (inkludert epilepsi eller demens), og som for tiden lider av psykiske lidelser.
18. Etterforskeren vurderer at det er noen pasienter med tilstander som setter sikkerheten til pasienten i fare eller forstyrrer evalueringen av studien.