Almonertinib als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit positiven EGFR-Mutationen bei fortgeschrittenem NSCLC mit Hirnmetastasen (ACHIEVE)

Einschlusskriterien:

1. Alter von 18 bis 75 Jahren.
2. Die Histologie oder Zytologie bestätigt NSCLC, die Bildgebung bestätigt fortgeschrittenes NSCLC mit Hirnmetastasen (einschließlich rezidivierter oder neu diagnostizierter fortgeschrittener Patienten nach vorheriger chirurgischer Behandlung; gemäß den Staging-Standards für Lungenkrebs in der achten Ausgabe des AJCC).
3. Es wurde bestätigt, dass es sich bei Tumorgewebeproben oder Blutproben um EGFR-empfindliche Mutationen handelt (einschließlich Exon-19-Deletion oder L858R, beide einzeln oder gemeinsam mit anderen EGFR-Mutationen). Tumorgewebe ist die erste Wahl für die Untersuchung; Wenn das Tumorgewebe nicht zugänglich ist oder der Patient eine Gewebebiopsie nicht akzeptieren kann, kann eine Blutprobe verschickt werden.
4. Habe keine systemische Behandlung erhalten. Bei Patienten, die eine lokale Behandlung erhalten haben, kann die Läsion im Rahmen der lokalen Behandlung nicht als Zielläsion verwendet werden, es sei denn, die Läsion ist fortgeschritten.
5. Laut RECIST1.1 weist der Patient mindestens eine intrakranielle Zielläsion und eine extrakranielle Zielläsion auf. Die Anforderungen für Zielläsionen sind: messbare Läsionen, die keiner lokalen Behandlung wie Bestrahlung unterzogen wurden oder nach lokaler Behandlung deutlich fortgeschritten sind, mit dem längsten Durchmesser zu Beginn ≥ 10 mm (wenn es sich um einen Lymphknoten handelt, ist der maximale kurze Durchmesser erforderlich). ≥15 mm sein).
6. Der Zustand des Gehirns ist für mindestens 2 Wochen vor der medikamentösen Behandlung der Studie stabil, ohne dass eine systemische (orale oder parenterale) Kortikosteroid- oder krampflösende medikamentöse Behandlung erfolgt. Nicht resorbierbare Kortikosteroide können je nach Indikation lokal angewendet und inhaliert werden.
7. Der physische Statuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0 oder 1 und hat sich mindestens 2 Wochen vor der medikamentösen Behandlung der Studie nicht verschlechtert, und die erwartete Überlebenszeit beträgt nicht weniger als 12 Wochen.
8. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind bereit, geeignete Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und sollten ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten medikamentösen Behandlung der Studie nicht stillen; Männliche Patienten sind bereit, ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten medikamentösen Behandlung in der Studie geeignete Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Verwenden Sie Barriere-Verhütungsmittel (z. B. Kondome).
9. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme in die Studie ein negativer Serum- oder Urin-HCG-Test vorliegen und sie dürfen nicht stillen.
10. Der Proband nahm freiwillig teil und unterzeichnete schriftlich eine Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Zuvor eine Behandlung mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) erhalten (wie Erlotinib, Gefitinib, Icotinib, Afatinib, Osimertinib und Almonertinib usw.);
   2. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments hat sich der Patient einer größeren Operation (z. B. Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie usw.) oder einer kleineren traumatischen Operation (Biopsie, Bronchoskopie und Thoraxdrainage) unterzogen. Die Definition einer größeren Operation bezieht sich auf die Operationen der Stufen 3 und 4, die in den „Verwaltungsmaßnahmen für die klinische Anwendung der Medizintechnik“ in Anhang H festgelegt sind und am 1. November 2018 umgesetzt wurden;
   3. Mit Ausnahme von Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine lokale Strahlentherapie (palliative Knochenbestrahlung für Nichtzielläsionen) erhalten haben; innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments wurden mehr als 30 % des Knochenmarks bestrahlt (berechnete Fläche des Knochenmarks, siehe Anhang I) oder eine umfangreiche Strahlentherapie erhalten; erhielten aufgrund dieser Krankheit vor der Einschreibung eine Ganzhirnbestrahlung;
   4. Wiederauftreten innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter oder neoadjuvanter Behandlung von Lungenkrebs im Frühstadium; wenn sowohl eine neoadjuvante Therapie als auch eine adjuvante Therapie vorliegt, wird die adjuvante Behandlungszeit berechnet;
   5. Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Forschungsmedikaments wurden chinesische Arzneimittel und Präparate mit Antitumortherapie oder antitumoraler adjuvanter Therapie verwendet (Liste der Arzneimittel siehe Anhang E);
   6. Es liegt ein Pleuraerguss/Peritonealerguss vor, der eine klinische Intervention erfordert (Patienten, bei denen der Erguss nicht abgelassen werden muss oder die seit 2 Wochen oder länger stabil sind, können in die Gruppe aufgenommen werden); Es liegt ein Perikarderguss vor (eine kleine Menge Perikard, die 2 Wochen oder länger stabil ist. Flüssigkeitserguss ist in der Gruppe erlaubt.) Wenn während der Drainage lokal Antitumormedikamente (z. B. Brusthöhlenperfusion) verwendet wurden, müssen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung mindestens 5 Arzneimittelhalbwertszeiten oder 21 Tage (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) eluiert werden, bevor sie einbezogen werden können in der Gruppe;
   7. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments starke CYP3A4-Inhibitoren, starke Induktoren oder Arzneimittel mit engem therapeutischen Fenster und empfindlichen Substraten eingenommen haben oder diese Arzneimittel während des Studienzeitraums weiterhin erhalten müssen (siehe Anhang E für die Liste). Drogen);
   8. Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes verursachen können, oder diese Medikamente während des Studienzeitraums weiterhin einnehmen müssen (siehe Anhang E für die Medikamentenliste und die Auswaschzeit);
   9. Die 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments, das als Proband an anderen klinischen Studien teilnimmt oder sich noch in anderen klinischen Studien befindet, innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (außer bei Screening-Versagen).
2. Gemischter SCLC und gemischter NSCLC, großzelliges neuroendokrines Karzinom und sarkomatoides Karzinom, bestätigt durch Histologie oder Zytologie.
3. Zu Beginn der medikamentösen Behandlung der Studie wurden diejenigen mit einer ungelösten Resttoxizität aus einer früheren Antitumortherapie von mehr als CTCAE-Stufe 1 behandelt, mit Ausnahme von Haarausfall und Neurotoxizität der Stufe 2, die durch eine frühere Antitumortherapie verursacht wurden. In der Vergangenheit kam es zu intrakraniellen Blutungen, die nicht mit dem Tumor in Zusammenhang standen.

4. Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Tumoren, mit Ausnahme der folgenden:

   1. Bösartige Tumoren, die geheilt wurden, seit ≥ 5 Jahren keine Aktivität aufweisen und ein sehr geringes Risiko eines erneuten Auftretens aufweisen, bevor sie für die Studie ausgewählt werden;
   2. Nicht-melanozytärer Hautkrebs oder bösartiger sommersprossiger Nävus, der ausreichend behandelt wurde und keine Anzeichen für ein Wiederauftreten der Krankheit aufweist;
   3. Carcinoma in situ mit angemessener Behandlung und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
5. Diagnose von Meningealmetastasen durch klinische Symptome oder Bildgebung oder Liquor oder Hirnparenchymmetastasen in Kombination mit Meningealmetastasen.
6. Patienten, die auf das MRT-Kontrastmittel Gadolinium allergisch reagieren oder MRT-Untersuchungen nicht vertragen (z. B. Herzschrittmacher, Metalle im Körper etc.).
7. Nach Einschätzung des Untersuchers liegen schwerwiegende oder schlecht kontrollierte systemische Erkrankungen vor, wie z. B. schlecht kontrollierter Bluthochdruck, eine aktive, zu Blutungen neigende Konstitution oder eine aktive Infektion. Eine Untersuchung auf chronische Krankheiten ist nicht erforderlich.
8. Klinisch schwerwiegende abnormale Magen-Darm-Funktion, die die Einnahme, den Transport oder die Resorption von Medikamenten beeinträchtigen kann, wie z. B. Unfähigkeit, Medikamente oral einzunehmen, unkontrollierbare Übelkeit oder Erbrechen, ausgedehnte Magen-Darm-Resektionen in der Vorgeschichte, unheilbarer wiederkehrender Durchfall, Atrophie, Gastritis, unheilbare Magenerkrankungen, die Protonen erfordern Pumpenhemmer über längere Zeit, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa etc.
9. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Zirrhose.

10. Erfüllen Sie eines der folgenden kardiologischen Untersuchungsergebnisse:

    1. Der Durchschnittswert des QT-Intervalls (QTcF), korrigiert durch die Formel von Fridericia, ermittelt aus 3 Ruhe-EKG-Untersuchungen > 470 ms;
    2. Das Ruhe-EKG deutet darauf hin, dass es verschiedene klinisch bedeutsame Rhythmen, Leitungs- oder EKG-morphologische Anomalien gibt, die vom Untersucher beurteilt werden (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block 3. Grades, atriumventrikulärer Block 2. Grades und PR-Intervall > 250 ms usw.). );
    3. Es gibt Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder von Arrhythmie-Ereignissen erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod oder verlängertes QT-Intervall von unmittelbaren Familienmitgliedern unter 40 Jahren. Alle Begleitmedikamente in der Zwischenzeit;
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %.

11. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, die einen der folgenden Laborgrenzwerte erreicht (keine korrigierende Behandlung innerhalb einer Woche vor der Laboruntersuchung der Blutentnahme):

    1. Absolute Neutrophilenzahl <1,5×109/L;
    2. Thrombozytenzahl <100×109/L;
    3. Hämoglobin <90 g/L (<9 g/dl);
    4. Wenn keine eindeutige Lebermetastasierung vorliegt, beträgt die Alaninaminotransferase > das 2,5-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Vorliegen von Lebermetastasen Alaninaminotransferase > 5×ULN;
    5. Liegt keine eindeutige Lebermetastasierung vor, Aspartataminotransferase > 2,5×ULN; bei Lebermetastasen Aspartataminotransferase > 5×ULN;
    6. Liegt keine eindeutige Lebermetastasierung vor, beträgt das Gesamtbilirubin > 1,5×ULN; oder Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasierung, Gesamtbilirubin > 3×ULN;
    7. Kreatinin > 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance-Rate < 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel); Nur wenn Kreatinin > 1,5×ULN, Die Kreatinin-Clearance-Rate muss bestätigt werden.
    8. Serumalbumin (ALB) <28 g/L;
12. Aktive Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektionen, die eine systemische Behandlung erfordern.
13. Weibliche Probanden, die während des Studienzeitraums schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
14. Eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, eine Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, eine Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidtherapie erforderte, oder jegliche Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
15. Sie haben in der Vergangenheit eine Überempfindlichkeit gegen einen der aktiven oder inaktiven Bestandteile von Almonertinib oder gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur wie Almonertinib oder die gleiche Klasse von Almonertinib.
16. Jede schwere oder unkontrollierte Augenerkrankung (insbesondere schweres Syndrom des trockenen Auges, trockene Keratokonjunktivitis, schwere Expositionskeratitis oder andere Krankheiten, die die Epithelschädigung verstärken können) kann nach Einschätzung des Arztes die Sicherheit des Patienten erhöhen. Sexuelles Risiko; oder solche mit Augenanomalien, die eine Operation erfordern oder voraussichtlich während des Studienzeitraums eine chirurgische Behandlung benötigen.
17. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Verfahren und Anforderungen der Studie möglicherweise nur unzureichend einhalten, z. B. Patienten, bei denen in der Vergangenheit eindeutig neurologische oder psychische Störungen (einschließlich Epilepsie oder Demenz) aufgetreten sind und die derzeit an psychischen Störungen leiden.
18. Der Prüfer geht davon aus, dass es Patienten mit Erkrankungen gibt, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Auswertung der Studie beeinträchtigen.