Az almonertinib első vonalbeli kezelésként olyan betegeknél, akiknél az EGFR-mutációk pozitívak az előrehaladott, agyi metasztázisokkal járó NSCLC-ben (ACHIEVE)

Bevételi kritériumok:

1. Életkor 18 és 75 év között.
2. A szövettan vagy citológia NSCLC-nek bizonyult, a képalkotás pedig előrehaladott, agyi áttétekkel járó NSCLC-t (beleértve a relapszusos vagy újonnan diagnosztizált, előrehaladott betegeket korábbi sebészeti kezelés után; az AJCC nyolcadik kiadású tüdőrák stádiumbesorolási szabványai szerint).
3. A tumorszövetminták vagy vérminták bizonyítottan EGFR-érzékeny mutációk (beleértve a 19-es exon delécióját vagy az L858R-t, mindkettő önmagában vagy más EGFR-mutációkkal együtt). A tumorszövet az első választás a vizsgálathoz; ha a daganatszövet nem hozzáférhető, vagy a beteg nem tudja elfogadni a szövetbiopsziát, vérmintát lehet küldeni.
4. Nem részesültek szisztémás kezelésben. Azon betegeknél, akik helyi kezelésben részesültek, a helyi kezelés hatálya alá tartozó elváltozás nem használható célelváltozásként, kivéve, ha a lézió előrehaladt.
5. A RECIST1.1 szerint a betegnek legalább egy intracranialis célléziója és egy extracranialis célléziója van. A célléziókra vonatkozó követelmények a következők: mérhető léziók, amelyek nem estek át helyi kezelésen, például besugárzáson, vagy a helyi kezelést követően egyértelműen előrehaladtak, és a kiindulási értéknél a legnagyobb átmérő ≥10 mm (ha nyirokcsomóról van szó, a maximális rövid átmérő szükséges legyen ≥15 mm).
6. Az agy állapota a vizsgált gyógyszeres kezelés előtt legalább 2 hétig stabil, szisztémás (orális vagy parenterális) kortikoszteroid vagy görcsoldó gyógyszeres kezelés nélkül. A nem felszívódó kortikoszteroidok helyileg és inhalálva is alkalmazhatók az indikációknak megfelelően.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fizikai állapot pontszáma 0 vagy 1, és a vizsgált gyógyszeres kezelés előtt legalább 2 héttel nem romlott, a várható túlélési idő pedig nem kevesebb, mint 12 hét.
8. A fogamzóképes korú nőbetegek hajlandóak megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket tenni, és nem szoptathatnak a beleegyező nyilatkozat aláírásától az utolsó vizsgált gyógyszeres kezelést követő 6 hónapig; A férfibetegek hajlandóak megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket tenni a beleegyezés aláírásától az utolsó vizsgált gyógyszeres kezelést követő 6 hónapig. Használjon akadálymentes fogamzásgátlást (azaz óvszert).
9. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum- vagy vizelet-HCG-teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépés előtt 7 napon belül, és nem szoptatnak.
10. Az alany önként vett részt, és írásban aláírt egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

1. Kezelés a következők bármelyikével:

   1. Korábban EGFR tirozin kináz gátló (EGFR-TKI) kezelésben részesült (például erlotinib, gefitinib, icotinib, afatinib, osimertinib és almonertinib stb.)
   2. A vizsgált gyógyszer első beadása előtt 4 héten belül a betegen jelentős műtéten esett át (például koponya-, mellkasi vagy laparotomián stb.), vagy kisebb traumás műtéten (biopszián, bronchoszkópián és mellkasi drenázson) esett át. A nagysebészet definíciója a 2018. november 1-jén életbe léptetett H. függelék "Az orvostechnika klinikai alkalmazásának igazgatási intézkedései" című 3. és 4. szintű sebészetre vonatkozik;
   3. Kivéve azokat a betegeket, akik a vizsgált gyógyszer első beadása előtt 2 héten belül helyi sugárkezelésben (palliatív csontsugárterápia nem célpont elváltozások esetén) részesültek; a vizsgált gyógyszer első beadását megelőző 4 héten belül a csontvelő több mint 30%-át besugározták (a csontvelő számított területe) Lásd I. melléklet), vagy kiterjedt sugárkezelésben részesült; e betegség miatt teljes agyi sugárkezelésben részesült a beiratkozás előtt;
   4. Kiújulás 6 hónapon belül a korai tüdőrák adjuváns vagy neoadjuváns kezelését követően; ha van neoadjuváns terápia és adjuváns terápia is, az adjuváns kezelési idő kiszámításra kerül;
   5. A kutatási gyógyszer első beadása előtt 14 napon belül kínai gyógyszereket és daganatellenes terápiával vagy daganatellenes adjuváns terápiával ellátott készítményeket alkalmaztak (a gyógyszerek listáját lásd az E mellékletben);
   6. Létezik pleurális folyadékgyülem/peritoneális folyadékgyülem, amely klinikai beavatkozást igényel (a csoportba azok a betegek is beszámíthatók, akiknek nincs szükségük a folyadékgyülem levezetésére, vagy akik 2 hétig vagy tovább stabilak); szívburok folyadékgyülem van (kis mennyiségű szívburok, amely 2 hétig vagy tovább stabil) Folyadék effúziót engedünk be a csoportba). Ha daganatellenes gyógyszereket használtak lokálisan (például mellkasi üreg perfúziója) a drenázs során, legalább 5 gyógyszer felezési időt vagy 21 napot (amelyik rövidebb) kell eluálni a vizsgálati kezelés első beadása előtt, mielőtt bevonhatók. a csoportban;
   7. A vizsgált gyógyszer első beadása előtt 7 napon belül erős CYP3A4 inhibitorokat, erős induktorokat vagy szűk terápiás ablakú gyógyszereket használt érzékeny szubsztrátokkal, vagy továbbra is ezeket a gyógyszereket kell kapnia a vizsgálati időszak alatt (lásd az E mellékletet a drogok);
   8. Olyan gyógyszereket kap, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot, vagy torsades de pointes-t okozhatnak, vagy továbbra is ezeket a gyógyszereket kell kapnia a vizsgálati időszak alatt (lásd az E. függeléket a gyógyszerek listájáért és a kiürülési időért);
   9. A vizsgált gyógyszer 5 felezési ideje, amely alanyként részt vesz más klinikai vizsgálatokban, vagy még mindig más klinikai vizsgálatokban van a vizsgált gyógyszer első beadása előtti 4 héten belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb (kivéve a szűrés sikertelenségét).
2. Vegyes SCLC és vegyes NSCLC, nagysejtes neuroendokrin karcinóma és szarkomatoid karcinóma, szövettani vagy citológiailag igazolva.
3. A vizsgált gyógyszeres kezelés kezdetén azok, akiknél a korábbi daganatellenes kezelés során a CTCAE 1-es szintnél nagyobb volt a maradék toxicitás, kivéve a hajhullást és a korábbi daganatellenes terápia okozta 2-es szintű neurotoxicitást. A múltban a daganattól független intracranialis vérzés fordult elő.

4. Egyéb primer rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve a következőket:

   1. Olyan rosszindulatú daganatok, amelyeket már gyógyítottak, 5 évnél hosszabb ideig nem mutatnak aktivitást, és nagyon alacsony a kiújulás kockázata, mielőtt kiválasztják őket a vizsgálatba;
   2. Nem melanómás bőrrák vagy rosszindulatú, szeplőkhöz hasonló nevus, amelyet megfelelően kezeltek, és nincs bizonyíték a betegség kiújulására;
   3. In situ carcinoma megfelelő kezeléssel, és nincs bizonyíték a betegség kiújulására.
5. A meningealis metasztázis diagnosztizálása klinikai tünetek vagy képalkotó vagy agy-gerincvelői folyadék, vagy agyi parenchymalis metasztázis és agyhártya áttéttel kombinálva.
6. Olyan betegek, akik allergiásak az MRI kontrasztanyagra, a gadolíniumra, vagy akik nem tolerálják az MRI-vizsgálatokat (például pacemakerek, fémek a szervezetben stb.).
7. A vizsgáló megítélése szerint vannak súlyos vagy rosszul kontrollált szisztémás betegségek, például rosszul kontrollált magas vérnyomás, aktív vérzésre hajlamos alkat vagy aktív fertőzés. Nem kell ellenőrizni a krónikus betegségeket.
8. Klinikailag súlyos kóros gasztrointesztinális működés, amely befolyásolhatja a gyógyszerek felvételét, szállítását vagy felszívódását, például a gyógyszerek szájon át történő bevételének képtelensége, ellenőrizhetetlen hányinger vagy hányás, kiterjedt gyomor-bélrendszeri reszekció a kórtörténetben, nem gyógyított visszatérő hasmenés, sorvadás Gastritis, nem gyógyított gyomorbetegségek, amelyek protonokat igényelnek pumpagátlók hosszú ideig, Crohn-betegség, colitis ulcerosa stb.
9. Hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma vagy cirrhosis.

10. Teljesítse az alábbi szívvizsgálati eredmények bármelyikét:

    1. A QT-intervallum (QTcF) átlagértéke Fridericia képlettel korrigálva, 3 nyugalmi EKG-vizsgálatból kapott > 470 msec;
    2. A nyugalmi EKG arra utal, hogy léteznek különböző klinikailag jelentős ritmusok, vezetési vagy EKG morfológiai rendellenességek, amelyeket a vizsgáló ítél meg (például teljes bal oldali köteg blokk, 3 fokos atrioventricularis blokk, 2 fokos pitvar kamrai blokk és PR intervallum> 250 ms stb.). );
    3. Vannak olyan tényezők, amelyek növelik a QTc-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát, például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családban, vagy 40 év alatti közvetlen családtagok megmagyarázhatatlan hirtelen halála vagy elhúzódó QT-időszaka Bármilyen egyidejűleg alkalmazott gyógyszer az intervallumban;
    4. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%.

11. Elégtelen csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amely eléri az alábbi laboratóriumi határértékek valamelyikét (a vérvétel laboratóriumi vizsgálata előtt 1 héten belül nincs korrekciós kezelés):

    1. Abszolút neutrofilszám <1,5×109/l;
    2. Thrombocytaszám <100×109/L;
    3. Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl);
    4. Ha nincs egyértelmű májmetasztázis, az alanin-aminotranszferáz a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese; ha májmetasztázis van, alanin aminotranszferáz > 5×ULN;
    5. Ha nincs egyértelmű májmetasztázis, aszpartát-aminotranszferáz > 2,5×ULN; ha májmetasztázis van, aszpartát-aminotranszferáz > 5×ULN;
    6. Ha nincs egyértelmű májmetasztázis, az összbilirubin > 1,5×ULN; vagy Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázis, összbilirubin > 3×ULN;
    7. Kreatinin > 1,5 × ULN és kreatinin kiürülési sebesség < 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján számítva); Csak akkor, ha a kreatinin > 1,5 × ULN, a kreatinin-clearance mértékét meg kell erősíteni;
    8. Szérum albumin (ALB) <28 g/l;
12. Aktív gombás, bakteriális és/vagy vírusos fertőzések, amelyek szisztémás kezelést igényelnek.
13. Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak vagy terhességet terveznek a vizsgálati időszak alatt.
14. Az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroidterápiát igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.
15. Korábban túlérzékeny az almonertinib bármely aktív vagy inaktív összetevőjére, vagy az almonertinibhez hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerekkel vagy az almonertinib azonos osztályával szemben.
16. Bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan szembetegség (különösen súlyos száraz szem szindróma, száraz keratoconjunctivitis, súlyos expozíciós keratitis vagy egyéb olyan betegségek, amelyek fokozhatják a hámkárosodást) az orvos megítélése szerint növelhetik a beteg biztonságát Szexuális kockázat; vagy olyan szemrendellenességben szenvedők, amely műtétet igényel, vagy várhatóan sebészeti kezelést igényel a vizsgálati időszak alatt.
17. Azok a betegek, akik a vizsgáló megítélése szerint rosszul teljesítik a vizsgálat eljárásait és követelményeit, például olyan betegek, akiknek egyértelműen neurológiai vagy mentális rendellenességei (beleértve az epilepsziát vagy a demenciát) szerepelnek, és jelenleg mentális zavarokban szenvednek.
18. A vizsgáló úgy ítéli meg, hogy vannak olyan betegek, akiknek olyan állapota van, amely veszélyezteti a beteg biztonságát vagy zavarja a vizsgálat értékelését.