Almonertinib als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met EGFR-mutaties positief bij gevorderde NSCLC met hersenmetastasen (ACHIEVE)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd van 18 tot 75 jaar.
2. Histologie of cytologie is bevestigd als NSCLC, beeldvorming bevestigd als gevorderde NSCLC met hersenmetastase (inclusief recidiverende of nieuw gediagnosticeerde gevorderde patiënten na eerdere chirurgische behandeling; volgens AJCC achtste editie stadiëringsnormen voor longkanker).
3. Er is bevestigd dat tumorweefselmonsters of bloedmonsters EGFR-gevoelige mutaties zijn (inclusief exon 19-deletie of L858R, zowel alleen als samen met andere EGFR-mutaties). Tumorweefsel is de eerste keuze voor onderzoek; als het tumorweefsel niet toegankelijk is of de patiënt geen weefselbiopsie kan accepteren, kan een bloedmonster worden opgestuurd.
4. Heb geen systemische behandeling gekregen. Voor patiënten die een lokale behandeling hebben ondergaan, kan de laesie die binnen de reikwijdte van de lokale behandeling valt, niet als doellaesie worden gebruikt, tenzij de laesie is gevorderd.
5. Volgens RECIST1.1 heeft de patiënt ten minste één intracraniale doellaesie en één extracraniale doellaesie. De vereisten voor doellaesies zijn: meetbare laesies die geen lokale behandeling zoals bestraling hebben ondergaan of die duidelijk zijn gegroeid na lokale behandeling, met de langste diameter bij baseline ≥10 mm (als het een lymfeklier is, is de maximale korte diameter vereist om ≥15 mm zijn).
6. De hersenconditie is stabiel gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, zonder enige systemische (orale of parenterale) behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva. Niet-resorbeerbare corticosteroïden kunnen plaatselijk worden gebruikt en geïnhaleerd volgens de indicaties.
7. De fysieke statusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0 of 1 en is ten minste 2 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel niet verslechterd, en de verwachte overlevingsperiode is niet minder dan 12 weken.
8. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn bereid om passende anticonceptiemaatregelen te nemen en mogen geen borstvoeding geven vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; mannelijke patiënten zijn bereid om passende anticonceptiemaatregelen te nemen vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Gebruik barrière-anticonceptie (dwz condooms).
9. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek een negatieve serum- of urine-HCG-test hebben en mogen geen borstvoeding geven.
10. De proefpersoon nam vrijwillig deel en ondertekende schriftelijk een formulier voor geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met een van de volgende:

   1. Eerder een behandeling met EGFR-tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI) ondergaan (zoals erlotinib, gefitinib, icotinib, afatinib, osimertinib en almonertinib, enz.));
   2. Binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel heeft de patiënt een grote operatie ondergaan (zoals craniotomie, thoracotomie of laparotomie, enz.) of een kleine traumatische operatie ondergaan (biopsie, bronchoscopie en thoraxdrainage). De definitie van grote chirurgie verwijst naar de niveau 3- en niveau 4-chirurgie gespecificeerd in de "Administratieve maatregelen voor de klinische toepassing van medische technologie" in bijlage H, die op 1 november 2018 is geïmplementeerd;
   3. Behalve voor patiënten die lokale radiotherapie (palliatieve botradiotherapie voor niet-doellaesies) hebben gekregen binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; binnen 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel meer dan 30% van het beenmerg is bestraald (berekende oppervlakte van het beenmerg) zie bijlage I), of uitgebreide radiotherapie heeft ondergaan; kreeg radiotherapie van de hele hersenen als gevolg van deze ziekte vóór inschrijving;
   4. Recidief binnen 6 maanden na adjuvante of neoadjuvante behandeling van longkanker in een vroeg stadium; indien sprake is van zowel neoadjuvante therapie als adjuvante therapie wordt de adjuvante behandeltijd berekend;
   5. Binnen 14 dagen voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn Chinese geneesmiddelen en preparaten met antitumortherapie of antitumoradjuvante therapie gebruikt (zie bijlage E voor de lijst met geneesmiddelen);
   6. Er is pleurale effusie/peritoneale effusie die klinische interventie vereist (patiënten die de effusie niet hoeven af ​​te tappen of die 2 weken of langer stabiel zijn, kunnen in de groep worden opgenomen); er is pericardiale effusie (een kleine hoeveelheid pericard die gedurende 2 weken of langer stabiel is) Vloeistofeffusie mag de groep binnenkomen). Als antitumorgeneesmiddelen lokaal zijn gebruikt (zoals perfusie van de borstholte) tijdens drainage, moeten ten minste 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel of 21 dagen (wat korter is) worden geëlueerd vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling voordat ze kunnen worden opgenomen in de groep;
   7. Binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel sterke CYP3A4-remmers, sterke inductoren of geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster met gevoelige substraten hebben gebruikt, of deze geneesmiddelen tijdens de onderzoeksperiode moeten blijven ontvangen (zie bijlage E voor de lijst met drugs);
   8. Geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of torsades de pointes kunnen veroorzaken, of deze geneesmiddelen moeten blijven gebruiken tijdens de onderzoeksperiode (zie bijlage E voor de lijst met geneesmiddelen en de uitspoeltijd);
   9. De 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel dat als proefpersoon deelneemt aan andere klinische onderzoeken of nog in andere klinische onderzoeken zit binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het langst is (behalve bij mislukte screening).
2. Gemengde SCLC en gemengde NSCLC, grootcellig neuro-endocrien carcinoom en sarcomatoïde carcinoom bevestigd door histologie of cytologie.
3. Aan het begin van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, degenen met onopgeloste resttoxiciteit van eerdere antitumortherapie hoger dan CTCAE-niveau 1, behalve haarverlies en neurotoxiciteit niveau 2 veroorzaakt door eerdere antitumortherapie. In het verleden trad een intracraniële bloeding op die geen verband hield met de tumor.

4. Geschiedenis van andere primaire kwaadaardige tumoren, behalve de volgende:

   1. Kwaadaardige tumoren die zijn genezen, geen activiteit hebben gedurende ≥5 jaar en een zeer laag risico op recidief hebben voordat ze voor de studie worden geselecteerd;
   2. Niet-melanome huidkanker of kwaadaardige sproetachtige naevus die adequaat is behandeld en geen bewijs heeft van terugkeer van de ziekte;
   3. Carcinoom in situ met adequate behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte.
5. Diagnose van meningeale metastase door middel van klinische symptomen of beeldvorming of cerebrospinale vloeistof, of hersenparenchymale metastase gecombineerd met meningeale metastase.
6. Patiënten die allergisch zijn voor MRI-contrastmiddel gadolinium of die MRI-onderzoeken niet kunnen verdragen (zoals pacemakers, metalen in het lichaam, enz.).
7. Naar het oordeel van de onderzoeker zijn er ernstige of slecht gecontroleerde systemische ziekten, zoals slecht gecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsgevoelige constitutie of actieve infectie. U hoeft niet te controleren op chronische ziekten.
8. Klinisch ernstige abnormale gastro-intestinale functie, die de inname, het transport of de absorptie van medicijnen kan beïnvloeden, zoals onvermogen om medicijnen oraal in te nemen, oncontroleerbare misselijkheid of braken, voorgeschiedenis van uitgebreide gastro-intestinale resectie, niet-genezen terugkerende diarree, atrofie Gastritis, niet-genezen maagaandoeningen waarvoor protonen nodig zijn pompremmers voor een lange tijd, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, enz.
9. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of cirrose.

10. Voldoen aan een van de volgende cardiale onderzoeksresultaten:

    1. De gemiddelde waarde van het QT-interval (QTcF) gecorrigeerd door de formule van Fridericia verkregen uit 3 ECG-onderzoeken in rust> 470 msec;
    2. Rust-ECG suggereert dat er verschillende klinisch significante ritmes, geleiding of ECG-morfologische afwijkingen zijn die door de onderzoeker worden beoordeeld (zoals volledig linkerbundeltakblok, 3 graden atrioventriculair blok, 2 graden atrium ventriculair blok en PR-interval> 250 msec, enz. );
    3. Er zijn factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmie verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood of verlengde QT van naaste familieleden onder de 40. in het interval;
    4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%.

11. Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie, waarbij een van de volgende laboratoriumlimieten wordt bereikt (geen corrigerende behandeling binnen 1 week vóór laboratoriumonderzoek van bloedafname):

    1. Absoluut aantal neutrofielen <1,5×109 / L;
    2. Aantal bloedplaatjes <100×109 / L;
    3. Hemoglobine <90 g/l (<9 g/dl);
    4. Als er geen duidelijke levermetastase is, alanineaminotransferase> 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); als er levermetastasen zijn, alanineaminotransferase > 5×ULN;
    5. Als er geen duidelijke levermetastase is, aspartaataminotransferase > 2,5×ULN; als er levermetastasen zijn, aspartaataminotransferase > 5×ULN;
    6. Als er geen duidelijke levermetastasen zijn, totaal bilirubine > 1,5×ULN; of het syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen, totaal bilirubine > 3×ULN;
    7. Creatinine>1,5×ULN en creatinineklaringssnelheid <50 ml/min (berekend met de formule van Cockcroft-Gault); Alleen wanneer creatinine>1,5×ULN, creatinineklaring moet worden bevestigd;
    8. Serumalbumine (ALB) <28 g/L;
12. Actieve schimmel-, bacteriële en/of virale infecties die een systemische behandeling vereisen.
13. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens de onderzoeksperiode.
14. Een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, een voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis waarvoor therapie met corticosteroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
15. Een voorgeschiedenis van overgevoeligheid hebben voor een van de actieve of inactieve ingrediënten van almonertinib of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur als almonertinib of dezelfde klasse van almonertinib.
16. Elke ernstige of ongecontroleerde oogziekte (vooral ernstig droge-ogensyndroom, droge keratoconjunctivitis, ernstige blootstellingskeratitis of andere ziekten die epitheelbeschadiging kunnen vergroten) kan de veiligheid van de patiënt vergroten volgens het oordeel van de arts Seksueel risico; of mensen met oogafwijkingen die een operatie vereisen of die naar verwachting een chirurgische behandeling nodig hebben tijdens de onderzoeksperiode.
17. Patiënten die de procedures en vereisten van het onderzoek slecht naleven, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zoals patiënten met een duidelijke voorgeschiedenis van neurologische of mentale stoornissen (waaronder epilepsie of dementie), en momenteel lijden aan psychische stoornissen.
18. De onderzoeker oordeelt dat er patiënten zijn met aandoeningen die de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen of de evaluatie van het onderzoek verstoren.