Almonertinib come trattamento di prima linea nei pazienti con mutazioni EGFR positive nel NSCLC avanzato con metastasi cerebrali (ACHIEVE)

Criterio di inclusione:

1. Età dai 18 ai 75 anni.
2. L'istologia o la citologia è confermata per essere NSCLC, l'imaging confermato per essere NSCLC avanzato con metastasi cerebrali (inclusi pazienti avanzati recidivati ​​o di nuova diagnosi dopo un precedente trattamento chirurgico; secondo gli standard di stadiazione del cancro del polmone dell'ottava edizione dell'AJCC).
3. I campioni di tessuto tumorale o i campioni di sangue sono confermati come mutazioni sensibili all'EGFR (inclusa la delezione dell'esone 19 o L858R, entrambe sole o coesistenti con altre mutazioni dell'EGFR). Il tessuto tumorale è la prima scelta per l'esame; se il tessuto tumorale non è accessibile o il paziente non può accettare una biopsia tissutale, può essere inviato un campione di sangue.
4. Non hanno ricevuto alcun trattamento sistemico. Per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento locale, la lesione nell'ambito del trattamento locale non può essere utilizzata come lesione target a meno che la lesione non sia progredita.
5. Secondo RECIST1.1, il paziente presenta almeno una lesione bersaglio intracranica e una lesione bersaglio extracranica. I requisiti per le lesioni bersaglio sono: lesioni misurabili che non sono state sottoposte a trattamento locale come irradiazione o sono chiaramente progredite dopo il trattamento locale, con il diametro più lungo al basale ≥10 mm (se si tratta di un linfonodo, è necessario il diametro massimo corto per essere ≥15 mm).
6. - La condizione cerebrale è stabile per almeno 2 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio, senza alcun corticosteroide sistemico (orale o parenterale) o trattamento farmacologico anticonvulsivante. I corticosteroidi non assorbibili possono essere usati localmente e inalati secondo le indicazioni.
7. Il punteggio dello stato fisico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è 0 o 1 e non è peggiorato almeno 2 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio e il periodo di sopravvivenza previsto non è inferiore a 12 settimane.
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono disposte ad adottare adeguate misure contraccettive e non devono allattare al seno dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento farmacologico in studio; i pazienti di sesso maschile sono disposti ad adottare adeguate misure contraccettive dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio Utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi).
9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test HCG sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e devono essere non in allattamento.
10. Il soggetto ha partecipato volontariamente e firmato un modulo di consenso informato per iscritto.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   1. Ricevuto in precedenza un trattamento con inibitore della tirosina chinasi dell'EGFR (EGFR-TKI) (come erlotinib, gefitinib, icotinib, afatinib, osimertinib e almonertinib, ecc.);
   2. Entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore (come craniotomia, toracotomia o laparotomia, ecc.) o è stato sottoposto a intervento chirurgico traumatico minore (biopsia, broncoscopia e drenaggio toracico). La definizione di chirurgia maggiore si riferisce alla chirurgia di livello 3 e 4 specificata nelle "Misure amministrative per l'applicazione clinica della tecnologia medica" nell'Appendice H, che è stata implementata il 1° novembre 2018;
   3. Fatta eccezione per i pazienti che hanno ricevuto radioterapia locale (radioterapia ossea palliativa per lesioni non bersaglio) entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio, più del 30% del midollo osseo è stato irradiato (area calcolata del midollo osseo) vedere allegato I) o ha ricevuto un'ampia radioterapia; ha ricevuto radioterapia dell'intero cervello a causa di questa malattia prima dell'arruolamento;
   4. Recidiva entro 6 mesi dal trattamento adiuvante o neoadiuvante per carcinoma polmonare in fase iniziale; in presenza sia di terapia neoadiuvante che di terapia adiuvante verrà calcolato il tempo di trattamento adiuvante;
   5. Nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco di ricerca sono stati utilizzati medicinali e preparazioni cinesi con terapia antitumorale o terapia adiuvante antitumorale (vedi Appendice E per l'elenco dei farmaci);
   6. C'è versamento pleurico/versamento peritoneale che richiede un intervento clinico (possono essere inclusi nel gruppo pazienti che non hanno bisogno di drenare il versamento o che sono stabili per 2 settimane o più); c'è versamento pericardico (una piccola quantità di pericardio stabile per 2 settimane o più) Il versamento fluido può entrare nel gruppo). Se i farmaci antitumorali sono stati usati localmente (come la perfusione della cavità toracica) durante il drenaggio, devono essere eluite almeno 5 emivite del farmaco o 21 giorni (qualunque sia il più breve) prima della prima somministrazione del trattamento in studio prima che possano essere inclusi nel gruppo;
   7. Entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ha utilizzato forti inibitori del CYP3A4, forti induttori o farmaci con finestra terapeutica ristretta con substrati sensibili, o ha bisogno di continuare a ricevere questi farmaci durante il periodo di studio (vedere l'Appendice E per l'elenco dei droghe);
   8. Stanno ricevendo farmaci che sono noti per prolungare l'intervallo QT o possono causare torsioni di punta, o devono continuare a ricevere questi farmaci durante il periodo di studio (vedere l'Appendice E per l'elenco dei farmaci e il tempo di sospensione);
   9. Le 5 emivite del farmaco oggetto dello studio che partecipa ad altri studi clinici come soggetto o è ancora in altri studi clinici entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo (ad eccezione del fallimento dello screening).
2. SCLC misto e NSCLC misto, carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e carcinoma sarcomatoide confermato da istologia o citologia.
3. All'inizio del trattamento farmacologico in studio, quelli con tossicità residua irrisolta dalla precedente terapia antitumorale superiore al livello 1 CTCAE, ad eccezione della perdita di capelli e della neurotossicità di livello 2 causata da precedenti antitumorali. In passato si sono verificate emorragie intracraniche non correlate al tumore.

4. Storia di altri tumori maligni primari, ad eccezione dei seguenti:

   1. Tumori maligni che sono stati curati, non hanno attività per ≥5 anni e hanno un rischio di recidiva molto basso prima di essere selezionati per lo studio;
   2. Cancro della pelle non melanoma o nevo lentigginoso maligno che è stato adeguatamente trattato e non presenta evidenza di recidiva della malattia;
   3. Carcinoma in situ con trattamento adeguato e nessuna evidenza di recidiva della malattia.
5. Diagnosi di metastasi meningee attraverso sintomi clinici o imaging o liquido cerebrospinale o metastasi parenchimali cerebrali combinate con metastasi meningee.
6. Pazienti allergici all'agente di contrasto MRI gadolinio o che non possono tollerare esami MRI (come pacemaker, metalli nel corpo, ecc.).
7. Come giudicato dall'investigatore, ci sono malattie sistemiche gravi o scarsamente controllate, come ipertensione scarsamente controllata, costituzione attiva soggetta a sanguinamento o infezione attiva. Non è necessario verificare la presenza di malattie croniche.
8. Funzione gastrointestinale anormale clinicamente grave, che può influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento di farmaci, come incapacità di assumere farmaci per via orale, nausea o vomito incontrollabili, anamnesi di resezione gastrointestinale estesa, diarrea ricorrente non curata, atrofia Gastrite, malattie gastriche non curate che richiedono protoni inibitori della pompa per lungo tempo, morbo di Crohn, colite ulcerosa, ecc.
9. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi.

10. Soddisfare uno dei seguenti risultati dell'esame cardiaco:

    1. Il valore medio dell'intervallo QT (QTcF) corretto con la formula di Fridericia ottenuto da 3 esami ECG a riposo > 470 msec;
    2. L'ECG a riposo suggerisce che ci sono vari ritmi clinicamente significativi, conduzione o anomalie morfologiche dell'ECG che sono giudicate dallo sperimentatore (come blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di 3 gradi, blocco ventricolare dell'atrio di 2 gradi e intervallo PR> 250 msec, ecc. );
    3. Esistono fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile o prolungamento dell'intervallo QT di parenti stretti sotto i 40 anni Eventuali farmaci concomitanti nell'intervallo;
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.

11. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo insufficiente, che raggiunge uno dei seguenti limiti di laboratorio (nessun trattamento correttivo entro 1 settimana prima dell'esame di laboratorio del prelievo di sangue):

    1. Conta assoluta dei neutrofili <1,5×109/L;
    2. Conta piastrinica <100×109/L;
    3. Emoglobina <90 g/L (<9 g/dL);
    4. Se non ci sono metastasi epatiche chiare, alanina aminotransferasi> 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN); in presenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi > 5×ULN;
    5. Se non sono presenti metastasi epatiche evidenti, aspartato aminotransferasi > 2,5×ULN; in presenza di metastasi epatiche, aspartato aminotransferasi > 5×ULN;
    6. Se non sono presenti metastasi epatiche evidenti, bilirubina totale > 1,5×ULN; o sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche, bilirubina totale > 3×ULN;
    7. Creatinina>1,5×ULN e tasso di clearance della creatinina<50 mL/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault); Solo quando creatinina> 1,5 × ULN, il tasso di clearance della creatinina deve essere confermato;
    8. Albumina sierica (ALB) <28 g/L;
12. Infezioni fungine, batteriche e/o virali attive che richiedono un trattamento sistemico.
13. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, in allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante il periodo di studio.
14. Una storia di malattia polmonare interstiziale, una storia di malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, una storia di polmonite da radiazioni che richiede terapia steroidea o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
15. Avere una storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di almonertinib o a farmaci con struttura chimica simile ad almonertinib o alla stessa classe di almonertinib.
16. Qualsiasi malattia oculare grave o incontrollata (soprattutto sindrome dell'occhio secco grave, cheratocongiuntivite secca, cheratite da esposizione grave o altre malattie che possono aumentare il danno epiteliale) può aumentare la sicurezza del paziente a giudizio del medico Rischio sessuale; o quelli con anomalie oculari che richiedono un intervento chirurgico o che dovrebbero richiedere un trattamento chirurgico durante il periodo di studio.
17. Pazienti che potrebbero avere una scarsa aderenza alle procedure e ai requisiti dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore, come i pazienti che hanno una chiara storia di disturbi neurologici o mentali (inclusa l'epilessia o la demenza) e attualmente soffrono di disturbi mentali.
18. Lo sperimentatore ritiene che vi siano pazienti con condizioni che mettono in pericolo la sicurezza del paziente o interferiscono con la valutazione dello studio.