Альмонертиниб в качестве терапии первой линии у пациентов с положительными мутациями EGFR при распространенном НМРЛ с метастазами в головной мозг (ACHIEVE)

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет.
2. Гистология или цитология подтверждает НМРЛ, визуализация подтверждает распространенный НМРЛ с метастазами в головной мозг (включая пациентов с рецидивами или недавно диагностированных поздних стадий после предшествующего хирургического лечения; в соответствии со стандартами стадирования рака легких восьмого издания AJCC).
3. Подтверждено, что образцы опухолевой ткани или образцы крови являются мутациями, чувствительными к EGFR (включая делецию экзона 19 или L858R, как по отдельности, так и в сочетании с другими мутациями EGFR). Опухолевая ткань является первым выбором для исследования; если ткань опухоли недоступна или пациент не может принять биопсию ткани, может быть отправлен образец крови.
4. Системного лечения не получал. Для пациентов, получавших местное лечение, поражение в рамках местного лечения не может быть использовано в качестве целевого поражения, если поражение не прогрессировало.
5. Согласно RECIST1.1, у пациента имеется как минимум одно внутричерепное целевое поражение и одно экстракраниальное целевое поражение. Требования к целевым поражениям: поддающиеся измерению поражения, которые не подвергались местному лечению, такому как облучение, или явно прогрессировали после местного лечения, с самым длинным исходным диаметром ≥10 мм (если это лимфатический узел, требуется максимально короткий диаметр для быть ≥15 мм).
6. Состояние головного мозга стабильно в течение как минимум 2 недель до лечения исследуемым препаратом без какого-либо системного (перорального или парентерального) лечения кортикостероидами или противосудорожными препаратами. Неабсорбируемые кортикостероиды можно применять местно и ингаляционно по показаниям.
7. Оценка физического состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет 0 или 1, и оно не ухудшилось по крайней мере за 2 недели до лечения исследуемым лекарственным средством, а ожидаемый период выживания составляет не менее 12 недель.
8. Женщины-пациенты детородного возраста готовы принимать соответствующие меры контрацепции и не должны кормить грудью с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последнего лечения исследуемым препаратом; пациенты мужского пола готовы принимать соответствующие меры контрацепции с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последнего исследуемого лекарственного лечения. Используйте барьерную контрацепцию (т.е. презервативы).
9. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование, и они не должны быть в период лактации.
10. Субъект добровольно участвовал и подписал форму информированного согласия в письменной форме.

Критерий исключения:

1. Лечение любым из следующих препаратов:

   1. Ранее получавший лечение ингибитором тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI) (например, эрлотинибом, гефитинибом, котинибом, афатинибом, осимертинибом и альмонертинибом и т. д.));
   2. В течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата пациенту была проведена серьезная хирургическая операция (такая как трепанация черепа, торакотомия или лапаротомия и т. д.) или небольшая травматичная операция (биопсия, бронхоскопия и торакальный дренаж). Определение обширной операции относится к операции уровня 3 и уровня 4, указанной в «Административных мерах по клиническому применению медицинских технологий» в Приложении H, которые были введены в действие 1 ноября 2018 года;
   3. За исключением пациентов, получивших местную лучевую терапию (паллиативная лучевая терапия костей при нецелевых поражениях) в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата; в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата было облучено более 30% костного мозга (рассчитанная площадь костного мозга) см. Приложение I) или проведена экстенсивная лучевая терапия; перед включением в исследование получали лучевую терапию всего головного мозга в связи с этим заболеванием;
   4. Рецидив в течение 6 месяцев после адъювантной или неоадъювантной терапии раннего рака легкого; если есть как неоадъювантная терапия, так и адъювантная терапия, будет рассчитано время адъювантной терапии;
   5. В течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата использовались китайские лекарственные средства и препараты с противоопухолевой терапией или противоопухолевой адъювантной терапией (перечень препаратов см. в Приложении Д);
   6. Имеется плевральный выпот/перитонеальный выпот, требующий клинического вмешательства (в группу могут быть включены пациенты, которым не требуется дренирование выпота или состояние стабильное в течение 2 недель и более); имеется перикардиальный выпот (небольшой объем перикарда, который стабилен в течение 2 недель и более) Допускается поступление жидкости в группу). Если противоопухолевые препараты применялись местно (например, перфузия грудной полости) во время дренирования, то перед первым введением исследуемого препарата должно пройти не менее 5 периодов полувыведения или 21 день (в зависимости от того, что короче), прежде чем их можно будет включить в группе;
   7. В течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата применяли сильные ингибиторы CYP3A4, сильные индукторы или препараты с узким терапевтическим окном с чувствительными субстратами или должны продолжать прием этих препаратов в течение периода исследования (см. Приложение E для списка наркотики);
   8. Получают препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT или могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, или нуждаются в продолжении приема этих препаратов в течение периода исследования (список препаратов и время вымывания см. в Приложении E);
   9. 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, который участвует в других клинических испытаниях в качестве субъекта или все еще находится в других клинических испытаниях в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше (за исключением неудачного скрининга).
2. Смешанный SCLC и смешанный NSCLC, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома и саркоматоидная карцинома, подтвержденная гистологически или цитологически.
3. В начале лечения исследуемым лекарственным средством пациенты с нерешенной остаточной токсичностью от предыдущей противоопухолевой терапии превышали уровень 1 по CTCAE, за исключением выпадения волос и нейротоксичности уровня 2, вызванной предыдущей противоопухолевой терапией. В прошлом имело место внутричерепное кровоизлияние, не связанное с опухолью.

4. Другие первичные злокачественные опухоли в анамнезе, за исключением следующих:

   1. Злокачественные опухоли, которые были вылечены, не проявляли активности в течение ≥5 лет и имели очень низкий риск рецидива до того, как были выбраны для исследования;
   2. Немеланомный рак кожи или злокачественный веснушчатый невус, который прошел адекватное лечение и не имеет признаков рецидива заболевания;
   3. Карцинома in situ при адекватном лечении и отсутствии признаков рецидива заболевания.
5. Диагностика менингеальных метастазов по клиническим симптомам или визуализации, или спинномозговой жидкости, или паренхиматозных метастазов в головной мозг в сочетании с менингеальными метастазами.
6. Пациенты с аллергией на контрастное вещество МРТ гадолиний или которые не переносят МРТ-исследования (например, кардиостимуляторы, металлы в организме и т. д.).
7. По мнению исследователя, имеются какие-либо серьезные или плохо контролируемые системные заболевания, такие как плохо контролируемая артериальная гипертензия, активная склонная к кровотечениям конституция или активная инфекция. Не нужно проверяться на наличие хронических заболеваний.
8. Клинически серьезные нарушения функции желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание лекарств, такие как неспособность принимать лекарства перорально, неконтролируемая тошнота или рвота, обширная резекция желудочно-кишечного тракта в анамнезе, неизлечимая рецидивирующая диарея, атрофия Гастрит, нелеченные желудочные заболевания, требующие протона ингибиторы помпы в течение длительного времени, болезнь Крона, язвенный колит и др.
9. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз.

10. Достигните любого из следующих результатов кардиологического исследования:

    1. Среднее значение интервала QT (QTcF), скорректированное по формуле Фридериции, полученное по 3 исследованиям ЭКГ в покое > 470 мс;
    2. ЭКГ в покое предполагает наличие различных клинически значимых ритмов, нарушений проводимости или морфологических нарушений ЭКГ, которые оцениваются исследователем (такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада 3 степени, предсердно-желудочковая блокада 2 степени и интервал PR> 250 мс и т. д. );
    3. Существуют любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть или удлинение интервала QT ближайших членов семьи до 40 лет. Любые сопутствующие лекарственные препараты. в интервале;
    4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%.

11. Недостаточный резерв костного мозга или функция органа, достигающий любого из следующих лабораторных пределов (отсутствие корректирующего лечения в течение 1 недели до лабораторного исследования забора крови):

    1. Абсолютное количество нейтрофилов <1,5×109/л;
    2. Количество тромбоцитов <100×109/л;
    3. Гемоглобин <90 г/л (<9 г/дл);
    4. Если нет явных метастазов в печень, аланинаминотрансфераза > 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); если есть метастазы в печень, аланинаминотрансфераза > 5×ВГН;
    5. Если нет явных метастазов в печень, аспартатаминотрансфераза > 2,5×ВГН; если есть метастазы в печень, аспартатаминотрансфераза > 5×ВГН;
    6. Если нет явных метастазов в печень, общий билирубин > 1,5×ВГН; или синдром Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазы в печень, общий билирубин> 3×ВГН;
    7. креатинин > 1,5 × ВГН и скорость клиренса креатинина < 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта); Только при креатинине >1,5×ВГН, скорость клиренса креатинина должна быть подтверждена;
    8. Сывороточный альбумин (ALB) <28 г/л;
12. Активные грибковые, бактериальные и/или вирусные инфекции, требующие системного лечения.
13. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в период исследования.
14. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких в анамнезе, радиационный пневмонит в анамнезе, требующий стероидной терапии, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
15. Иметь в анамнезе гиперчувствительность к любым активным или неактивным ингредиентам альмонертиниба или к препаратам с химической структурой, аналогичной альмонертинибу или тому же классу альмонертиниба.
16. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание глаз (особенно тяжелый синдром сухого глаза, сухой кератоконъюнктивит, тяжелый экспозиционный кератит или другие заболевания, которые могут усилить повреждение эпителия) по мнению врача могут повысить безопасность пациента. Сексуальный риск; или те, у кого есть аномалии глаз, которые требуют хирургического вмешательства или, как ожидается, потребуют хирургического лечения в течение периода исследования.
17. Пациенты, которые могут плохо соблюдать процедуры и требования исследования, по мнению исследователя, например, пациенты, у которых в анамнезе явные неврологические или психические расстройства (включая эпилепсию или деменцию), и которые в настоящее время страдают психическими расстройствами.
18. Исследователь считает, что есть пациенты с состояниями, которые угрожают безопасности пациента или мешают оценке исследования.