Almonertinib jako léčba první linie u pacientů s pozitivními mutacemi EGFR u pokročilého NSCLC s metastázami v mozku (ACHIEVE)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk od 18 do 75 let.
2. Histologie nebo cytologie je potvrzena jako NSCLC, zobrazení potvrdilo, že jde o pokročilé NSCLC s mozkovými metastázami (včetně relabujících nebo nově diagnostikovaných pokročilých pacientů po předchozí chirurgické léčbě; podle standardů stagingu rakoviny plic osmého vydání AJCC).
3. Vzorky nádorové tkáně nebo vzorky krve jsou potvrzeny jako mutace citlivé na EGFR (včetně delece exonu 19 nebo L858R, oba samostatně nebo koexistují s jinými mutacemi EGFR). Nádorová tkáň je první volbou pro vyšetření; pokud není nádorová tkáň přístupná nebo pacient nemůže přijmout biopsii tkáně, může být odeslán vzorek krve.
4. Neabsolvovali žádnou systémovou léčbu. U pacientů, kteří podstoupili lokální léčbu, nelze lézi v rámci lokální léčby použít jako cílovou lézi, pokud léze nepokročila.
5. Podle RECIST1.1 má pacient alespoň jednu intrakraniální cílovou lézi a jednu extrakraniální cílovou lézi. Požadavky na cílové léze jsou: měřitelné léze, které neprošly lokální léčbou, jako je ozařování, nebo po lokální léčbě jasně progredovaly, s nejdelším průměrem na začátku ≥10 mm (pokud se jedná o lymfatické uzliny, je vyžadován maximální krátký průměr, aby být ≥15 mm).
6. Stav mozku je stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před léčbou studovaným léčivem, bez jakékoli systémové (orální nebo parenterální) kortikosteroidní nebo antikonvulzivní léčby. Nevstřebatelné kortikosteroidy lze použít lokálně a inhalovat dle indikací.
7. Skóre fyzického stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) je 0 nebo 1 a nezhoršilo se alespoň 2 týdny před léčbou studovaným lékem a očekávaná doba přežití není kratší než 12 týdnů.
8. Pacientky ve fertilním věku jsou ochotny přijmout vhodná antikoncepční opatření a neměly by kojit od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední léčbě studovaným lékem; mužští pacienti jsou ochotni přijmout vhodná antikoncepční opatření od podepsání informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední léčbě studovaným lékem Používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy).
9. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní test HCG v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením do studie a musí být nekojící.
10. Subjekt se dobrovolně zúčastnil a podepsal písemně informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   1. dříve léčený inhibitorem tyrosinkinázy EGFR (EGFR-TKI) (jako je erlotinib, gefitinib, icotinib, afatinib, osimertinib a almonertinib atd.));
   2. Během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku pacient podstoupil velký chirurgický zákrok (jako je kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie atd.) nebo podstoupil menší traumatický chirurgický zákrok (biopsie, bronchoskopie a hrudní drenáž). Definice velkého chirurgického zákroku se vztahuje na chirurgický výkon 3. a 4. úrovně specifikovaný v „Administrativních opatřeních pro klinickou aplikaci zdravotnické techniky“ v příloze H, která byla implementována 1. listopadu 2018;
   3. S výjimkou pacientů, kteří podstoupili lokální radioterapii (paliativní kostní radioterapii pro necílové léze) během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku; během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku bylo ozářeno více než 30 % kostní dřeně (vypočtená plocha kostní dřeně) viz příloha I) nebo byla podrobena rozsáhlé radioterapii; před zařazením podstoupili radioterapii celého mozku kvůli tomuto onemocnění;
   4. Recidiva do 6 měsíců po adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě časného karcinomu plic; pokud existuje jak neoadjuvantní terapie, tak adjuvantní terapie, bude vypočítána doba adjuvantní léčby;
   5. Do 14 dnů před prvním podáním výzkumného léku byly použity čínské léky a přípravky s protinádorovou terapií nebo protinádorovou adjuvantní terapií (seznam léků viz příloha E);
   6. Existuje pleurální výpotek/peritoneální výpotek, který vyžaduje klinický zásah (do skupiny mohou být zařazeni pacienti, kteří nepotřebují výpotek drénovat nebo kteří jsou stabilní 2 týdny nebo déle); existuje perikardiální výpotek (malé množství perikardu, které je stabilní po dobu 2 týdnů nebo déle) Do skupiny je povolen výtok tekutiny). Pokud byly protinádorové léky použity lokálně (jako je perfuze hrudní dutiny) během drenáže, musí být před prvním podáním studované léčby eluováno alespoň 5 poločasů léčiv nebo 21 dní (podle toho, co je kratší), než mohou být zahrnuty ve skupině;
   7. Užili jste během 7 dnů před prvním podáním studovaného léku silné inhibitory CYP3A4, silné induktory nebo léky s úzkým terapeutickým oknem s citlivými substráty, nebo je třeba pokračovat v užívání těchto léků během období studie (viz Příloha E, kde je uveden seznam drogy);
   8. Dostáváte léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval nebo mohou způsobit torsades de pointes, nebo je třeba, abyste tyto léky i nadále dostávali během období studie (seznam léků a čas vymývání viz Příloha E);
   9. 5 poločasů rozpadu studovaného léčiva, které se účastní jiných klinických studií jako subjekt nebo je stále v jiných klinických studiích během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva, podle toho, co je delší (kromě selhání screeningu).
2. Smíšený SCLC a smíšený NSCLC, velkobuněčný neuroendokrinní karcinom a sarkomatoidní karcinom potvrzený histologií nebo cytologií.
3. Na začátku léčby studovaným lékem byli tito s nevyřešenou reziduální toxicitou z předchozí protinádorové terapie vyšší než CTCAE úrovně 1, s výjimkou ztráty vlasů a neurotoxicity úrovně 2 způsobené předchozí protinádorovou léčbou. V minulosti se vyskytlo intrakraniální krvácení nesouvisející s nádorem.

4. Anamnéza jiných primárních maligních nádorů, kromě následujících:

   1. Maligní nádory, které byly vyléčeny, nemají žádnou aktivitu po dobu ≥5 let a mají velmi nízké riziko recidivy, než byly vybrány do studie;
   2. nemelanomový karcinom kůže nebo maligní pihovitý névus, který byl adekvátně léčen a nemá žádné známky recidivy onemocnění;
   3. Karcinom in situ s adekvátní léčbou a bez známek recidivy onemocnění.
5. Diagnostika meningeálních metastáz pomocí klinických příznaků nebo zobrazení nebo mozkomíšního moku, nebo metastázy mozkového parenchymu v kombinaci s meningeální metastázou.
6. Pacienti, kteří jsou alergičtí na MRI kontrastní látku gadolinium nebo kteří nesnášejí MRI vyšetření (např. kardiostimulátory, kovy v těle apod.).
7. Podle posouzení zkoušejícího existují jakákoli závažná nebo špatně kontrolovaná systémová onemocnění, jako je špatně kontrolovaná hypertenze, aktivní konstituce náchylná ke krvácení nebo aktivní infekce. Není třeba kontrolovat chronická onemocnění.
8. Klinicky závažná abnormální gastrointestinální funkce, která může ovlivnit příjem, transport nebo absorpci léků, jako je neschopnost užívat léky perorálně, nekontrolovatelná nevolnost nebo zvracení, anamnéza rozsáhlé gastrointestinální resekce, nevyléčený opakující se průjem, atrofie gastritida, nevyléčená žaludeční onemocnění vyžadující proton dlouhodobě inhibitory pumpy, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida atd.
9. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo cirhóza.

10. Seznamte se s některým z následujících výsledků srdečního vyšetření:

    1. Průměrná hodnota QT intervalu (QTcF) korigovaná Fridericiovým vzorcem získaná ze 3 vyšetření EKG v klidu > 470 msec;
    2. Klidové EKG naznačuje, že existují různé klinicky významné rytmy, vedení nebo morfologické abnormality EKG, které posuzuje zkoušející (jako je úplná blokáda levého raménka raménka, 3stupňová atrioventrikulární blokáda, 2stupňová síňová komorová blokáda a PR interval > 250 msec atd. );
    3. Existují nějaké faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu nebo příhod arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt nebo prodloužený QT přímých rodinných příslušníků do 40 let Jakékoli souběžně užívané léky v intervalu;
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %.

11. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, dosahující některého z následujících laboratorních limitů (žádná korektivní léčba během 1 týdne před laboratorním vyšetřením krevního odběru):

    1. Absolutní počet neutrofilů <1,5x109/l;
    2. počet krevních destiček <100x109/l;
    3. Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl);
    4. Pokud nejsou žádné jasné jaterní metastázy, alaninaminotransferáza > 2,5násobek horní hranice normálu (ULN); pokud jsou metastázy v játrech, alaninaminotransferáza > 5×ULN;
    5. Pokud nejsou žádné jasné jaterní metastázy, aspartátaminotransferáza > 2,5×ULN; pokud jsou metastázy v játrech, aspartátaminotransferáza > 5×ULN;
    6. Pokud není jasná metastáza v játrech, celkový bilirubin > 1,5×ULN; nebo Gilbertův syndrom (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterní metastázy, celkový bilirubin > 3× ULN;
    7. Kreatinin > 1,5 × ULN a rychlost clearance kreatininu < 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); Pouze když kreatinin > 1,5× ULN, je třeba potvrdit míru clearance kreatininu;
    8. Sérový albumin (ALB) <28 g/l;
12. Aktivní plísňové, bakteriální a/nebo virové infekce vyžadující systémovou léčbu.
13. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během období studie.
14. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální onemocnění plic v anamnéze, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy v anamnéze nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
15. Máte v anamnéze přecitlivělost na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku almonertinibu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou jako almonertinib nebo stejnou třídu almonertinibu.
16. Jakékoli závažné nebo nekontrolované oční onemocnění (zejména závažný syndrom suchého oka, suchá keratokonjunktivitida, těžká expoziční keratitida nebo jiná onemocnění, která mohou zvýšit poškození epitelu) může podle úsudku lékaře zvýšit bezpečnost pacienta. Sexuální riziko; nebo ti s očními abnormalitami, které vyžadují chirurgický zákrok nebo se očekává, že budou vyžadovat chirurgickou léčbu během období studie.
17. Pacienti, kteří mohou špatně dodržovat postupy a požadavky studie podle posouzení zkoušejícího, jako jsou pacienti, kteří mají jasnou anamnézu neurologických nebo duševních poruch (včetně epilepsie nebo demence) a v současné době trpí duševními poruchami.
18. Zkoušející soudí, že existují pacienti se stavy, které ohrožují bezpečnost pacienta nebo narušují hodnocení studie.