Almonertinib 作为 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 脑转移患者的一线治疗 (ACHIEVE)

纳入标准：

1. 年龄从18岁到75岁。
2. 组织学或细胞学确诊为NSCLC，影像学确诊为晚期NSCLC伴脑转移（包括既往手术治疗后复发或初诊的晚期患者；根据AJCC第八版肺癌分期标准）。
3. 肿瘤组织样本或血液样本被证实为EGFR敏感突变（包括外显子19缺失或L858R，均单独存在或与其他EGFR突变共存）。 肿瘤组织是检查的首选；如果无法接近肿瘤组织或患者不能接受组织活检，则可以送血样。
4. 没有接受过任何全身治疗。 对于已接受局部治疗的患者，除非病变进展，否则不能将局部治疗范围内的病灶作为靶病灶。
5. 根据RECIST1.1，患者至少有一处颅内靶病灶和一处颅外靶病灶。 靶病灶要求为：未经过放疗等局部治疗或局部治疗后进展明显的可测量病灶，基线时最长径≥10mm（若为淋巴结，则要求最大短径≥15 毫米）。
6. 在研究药物治疗前至少 2 周脑部状况稳定，未进行任何全身性（口服或肠胃外）皮质类固醇或抗惊厥药物治疗。 不可吸收的皮质类固醇可根据适应症局部使用和吸入。
7. 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0或1，且在研究药物治疗前至少2周未恶化，预期生存期不少于12周。
8. 育龄女性患者愿意采取适当的避孕措施，自签署知情同意书至末次研究药物治疗后6个月不应进行母乳喂养；男性患者从签署知情同意书到最后一次研究药物治疗后6个月愿意采取适当的避孕措施使用屏障避孕（即避孕套）。
9. 育龄女性患者必须在入组前 7 天内血清或尿液 HCG 检测呈阴性，并且必须是非哺乳期。
10. 受试者自愿参加并签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 用以下任何一种方法治疗：

   1. 既往接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗（如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼、阿莫替尼等）；
   2. 首次服用研究药物前4周内，患者曾接受过大手术（如开颅、开胸或开腹手术等），或曾接受过轻微创伤手术（活检、支气管镜检查、胸腔引流）。 大手术的定义是指2018年11月1日起实施的附录H《医疗技术临床应用管理办法》中规定的三级、四级手术；
   3. 首次服用研究药物前2周内接受过局部放疗（非靶病灶姑息性骨放疗）的患者除外；研究药物首次给药前4周内，30%以上的骨髓已被照射（计算的骨髓面积见附件I），或接受过广泛放疗；入组前因本病接受全脑放疗；
   4. 早期肺癌辅助或新辅助治疗后6个月内复发；既有新辅助治疗又有辅助治疗的，计算辅助治疗时间；
   5. 研究药物首次给药前14日内使用过具有抗肿瘤治疗或抗肿瘤辅助治疗作用的中药及制剂（药物清单见附录E）；
   6. 存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液（无需引流胸腔积液或病情稳定2周以上者可入组）；有心包积液（稳定2周以上的少量心包积液允许入组）。 如果在引流过程中局部使用了抗肿瘤药物（如胸腔灌注），则必须在研究治疗药物首次给药前至少洗脱 5 个药物半衰期或 21 天（以较短者为准），然后才能纳入在群里；
   7. 研究药物首次给药前7天内，曾使用过CYP3A4强抑制剂、强诱导剂或底物敏感的窄治疗窗药物，或研究期间需要继续接受这些药物（见附录E列表）毒品）；
   8. 正在接受已知会延长 QT 间期或可能引起尖端扭转型室速的药物，或需要在研究期间继续接受这些药物（参见附录 E 的药物清单和清除时间）；
   9. 研究药物首次给药前4周内作为受试者参加其他临床试验或仍在其他临床试验中的研究药物的5个半衰期，以较长者为准（筛选失败除外）。
2. 经组织学或细胞学证实的混合型SCLC和混合型NSCLC、大细胞神经内分泌癌和肉瘤样癌。
3. 研究药物治疗开始时，既往抗肿瘤治疗未解决的残留毒性大于CTCAE 1级者，除脱发和既往抗肿瘤引起的2级神经毒性外。 以往发生与肿瘤无关的颅内出血。

4. 其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

   1. 已治愈、≥5年无活动且在入选研究前复发风险极低的恶性肿瘤；
   2. 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；
   3. 原位癌经充分治疗且无疾病复发证据。
5. 脑膜转移通过临床症状或影像学或脑脊液诊断，或脑实质转移合并脑膜转移。
6. 对MRI造影剂钆过敏或不能耐受MRI检查（如心脏起搏器、体内金属等）的患者。
7. 经研究者判断有无严重或控制不佳的全身性疾病，如高血压控制不佳、活动性出血体质、活动性感染等。 不需要检查慢性病。
8. 临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收，如不能口服药物、无法控制的恶心或呕吐、广泛胃肠切除史、未治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎、未治愈的需要质子治疗的胃病长期使用泵抑制剂、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。
9. 肝性脑病、肝肾综合征或肝硬化。

10. 满足以下任何一项心脏检查结果：

    1. 静息时3次心电图检查得到的经Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)平均值>470毫秒；
    2. 静息心电图提示存在研究者判断的各种具有临床意义的节律、传导或心电图形态学异常（如完全性左束支传导阻滞、3度房室传导阻滞、2度房室传导阻滞和PR间期>250毫秒等）。 );
    3. 有任何增加 QTc 延长或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史，或 40 岁以下直系亲属的不明原因猝死或 QT 延长 任何合并用药在区间内；
    4. 左心室射血分数 (LVEF) <50%。

11. 骨髓储备或器官功能不足，达到下列实验室限值之一（抽血实验室检查前1周内未纠正治疗）：

    1. 中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L；
    2. 血小板计数<100×109/L；
    3. 血红蛋白 <90 克/升（<9 克/分升）；
    4. 如果没有明确的肝转移，谷丙转氨酶>正常值上限（ULN）的2.5倍；如有肝转移，谷丙转氨酶>5×ULN；
    5. 若无明显肝转移，谷草转氨酶>2.5×ULN；如有肝转移，谷草转氨酶>5×ULN；
    6. 若无明显肝转移，总胆红素>1.5×ULN；或吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或肝转移，总胆红素> 3×ULN；
    7. 肌酐>1.5×ULN且肌酐清除率<50 mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算）；仅当肌酐>1.5×ULN时， 需要确认肌酐清除率；
    8. 血清白蛋白 (ALB) <28 g/L；
12. 需要全身治疗的活动性真菌、细菌和/或病毒感染。
13. 在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕的女性受试者。
14. 间质性肺病史、药物性间质性肺病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据。
15. 对阿莫替尼的任何活性或非活性成分或与阿莫替尼具有相似化学结构的药物或同类别的阿莫替尼有超敏反应史。
16. 任何严重或不受控制的眼部疾病（尤其是严重的干眼症、干性角膜结膜炎、严重的暴露性角膜炎或其他可能增加上皮损伤的疾病）都可能增加患者在医生判断下的安全性风险；或那些眼睛异常需要手术或预计在研究期间需要手术治疗的人。
17. 经研究者判断可能对研究的程序和要求依从性较差的患者，如有明确的神经或精神障碍（包括癫痫或痴呆）病史，目前患有精神障碍的患者。
18. 研究者判断有任何患者存在危及患者安全或干扰研究评价的情况。