L'almonertinib comme traitement de première intention chez les patients présentant des mutations de l'EGFR positives dans le CPNPC avancé avec métastases cérébrales (ACHIEVE)

Critère d'intégration:

1. Âge de 18 à 75 ans.
2. L'histologie ou la cytologie sont confirmées comme NSCLC, l'imagerie confirmée comme NSCLC avancé avec métastases cérébrales (y compris les patients avancés en rechute ou nouvellement diagnostiqués après un traitement chirurgical antérieur ; selon les normes de stadification du cancer du poumon de la huitième édition de l'AJCC).
3. Des échantillons de tissus tumoraux ou des échantillons de sang sont confirmés comme étant des mutations sensibles à l'EGFR (y compris la délétion de l'exon 19 ou L858R, seuls ou coexistant avec d'autres mutations de l'EGFR). Le tissu tumoral est le premier choix pour l'examen; si le tissu tumoral n'est pas accessible ou si le patient ne peut pas accepter une biopsie tissulaire, un échantillon de sang peut être envoyé.
4. N'avoir reçu aucun traitement systémique. Pour les patients ayant reçu un traitement local, la lésion dans le cadre du traitement local ne peut être utilisée comme lésion cible que si la lésion a progressé.
5. Selon RECIST1.1, le patient a au moins une lésion cible intracrânienne et une lésion cible extracrânienne. Les exigences pour les lésions cibles sont : des lésions mesurables qui n'ont pas subi de traitement local tel qu'une irradiation ou qui ont clairement progressé après traitement local, avec le diamètre le plus long à l'inclusion ≥ 10 mm (s'il s'agit d'un ganglion lymphatique, le diamètre court maximal est requis pour être ≥15 mm).
6. L'état du cerveau est stable pendant au moins 2 semaines avant le traitement médicamenteux à l'étude, sans aucun traitement corticostéroïde ou anticonvulsivant systémique (oral ou parentéral). Les corticoïdes non résorbables peuvent être utilisés localement et inhalés selon les indications.
7. Le score d'état physique de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) est de 0 ou 1, et ne s'est pas détérioré au moins 2 semaines avant le traitement médicamenteux à l'étude, et la période de survie prévue n'est pas inférieure à 12 semaines.
8. Les patientes en âge de procréer sont disposées à prendre des mesures contraceptives appropriées et ne doivent pas allaiter à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après le dernier traitement médicamenteux à l'étude ; les patients de sexe masculin sont disposés à prendre des mesures contraceptives appropriées à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après le dernier traitement médicamenteux à l'étude. Utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs).
9. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test HCG sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude, et elles doivent être non allaitantes.
10. Le sujet a participé volontairement et a signé un formulaire de consentement éclairé par écrit.

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   1. A déjà reçu un traitement par inhibiteur de l'EGFR tyrosine kinase (EGFR-TKI) (tel que l'erlotinib, le gefitinib, l'icotinib, l'afatinib, l'osimertinib et l'almonertinib, etc.) );
   2. Dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, le patient a subi une intervention chirurgicale majeure (telle qu'une craniotomie, une thoracotomie ou une laparotomie, etc.) ou a subi une intervention chirurgicale traumatique mineure (biopsie, bronchoscopie et drainage thoracique). La définition de chirurgie majeure fait référence à la chirurgie de niveau 3 et de niveau 4 précisée dans les « Mesures administratives d'application clinique de la technologie médicale » à l'annexe H, qui a été mise en place le 1er novembre 2018;
   3. Sauf pour les patients ayant reçu une radiothérapie locale (radiothérapie osseuse palliative pour les lésions non cibles) dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude ; dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, plus de 30 % de la moelle osseuse a été irradiée (surface calculée de la moelle osseuse) voir annexe I), ou a reçu une radiothérapie extensive ; reçu une radiothérapie du cerveau entier en raison de cette maladie avant l'inscription ;
   4. Récidive dans les 6 mois suivant un traitement adjuvant ou néoadjuvant pour un cancer du poumon précoce ; s'il existe à la fois un traitement néoadjuvant et un traitement adjuvant, la durée du traitement adjuvant sera calculée ;
   5. Dans les 14 jours précédant la première administration du médicament de recherche, des médicaments chinois et des préparations avec un traitement antitumoral ou un traitement adjuvant antitumoral ont été utilisés (voir l'annexe E pour la liste des médicaments) ;
   6. Il existe un épanchement pleural/épanchement péritonéal qui nécessite une intervention clinique (les patients qui n'ont pas besoin de drainer l'épanchement ou qui sont stables depuis 2 semaines ou plus peuvent être inclus dans le groupe) ; il y a un épanchement péricardique (une petite quantité de péricarde qui est stable pendant 2 semaines ou plus) Un épanchement liquidien est autorisé à entrer dans le groupe). Si des médicaments anti-tumoraux ont été utilisés localement (tels que la perfusion de la cavité thoracique) pendant le drainage, au moins 5 demi-vies de médicament ou 21 jours (selon la période la plus courte) doivent être élués avant la première administration du traitement à l'étude avant de pouvoir être inclus. dans le groupe;
   7. Dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, avez utilisé des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des inducteurs puissants ou des médicaments à fenêtre thérapeutique étroite avec des substrats sensibles, ou devez continuer à recevoir ces médicaments pendant la période d'étude (voir l'annexe E pour la liste des drogues);
   8. reçoivent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou peuvent provoquer des torsades de pointes, ou doivent continuer à recevoir ces médicaments pendant la période d'étude (voir l'annexe E pour la liste des médicaments et le temps de sevrage);
   9. Les 5 demi-vies du médicament à l'étude qui participe à d'autres essais cliniques en tant que sujet ou qui est encore dans d'autres essais cliniques dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, selon la plus longue (sauf en cas d'échec du dépistage).
2. SCLC mixte et NSCLC mixte, carcinome neuroendocrinien à grandes cellules et carcinome sarcomatoïde confirmé par histologie ou cytologie.
3. Au début du traitement médicamenteux à l'étude, ceux dont la toxicité résiduelle non résolue d'un traitement antitumoral antérieur est supérieure au niveau CTCAE 1, à l'exception de la perte de cheveux et de la neurotoxicité de niveau 2 causée par un traitement antitumoral antérieur. Dans le passé, une hémorragie intracrânienne non liée à la tumeur se produisait.

4. Antécédents d'autres tumeurs malignes primitives, à l'exception des suivantes :

   1. Tumeurs malignes qui ont été guéries, n'ont aucune activité pendant ≥ 5 ans et ont un très faible risque de récidive avant d'être sélectionnées pour l'étude ;
   2. Cancer de la peau autre que le mélanome ou naevus malin ressemblant à des taches de rousseur qui a été traité de manière adéquate et ne présente aucun signe de récidive de la maladie ;
   3. Carcinome in situ avec un traitement adéquat et aucun signe de récidive de la maladie.
5. Diagnostic de métastases méningées par les symptômes cliniques ou l'imagerie ou le liquide céphalo-rachidien, ou les métastases parenchymateuses cérébrales associées à des métastases méningées.
6. Les patients allergiques au produit de contraste IRM gadolinium ou qui ne tolèrent pas les examens IRM (tels que les stimulateurs cardiaques, les métaux dans le corps, etc.).
7. Selon l'investigateur, il existe des maladies systémiques graves ou mal contrôlées, telles qu'une hypertension mal contrôlée, une constitution active sujette aux saignements ou une infection active. Pas besoin de vérifier les maladies chroniques.
8. Fonction gastro-intestinale anormale cliniquement grave, pouvant affecter la prise, le transport ou l'absorption des médicaments, telle que l'incapacité à prendre des médicaments par voie orale, des nausées ou des vomissements incontrôlables, des antécédents de résection gastro-intestinale étendue, une diarrhée récurrente non traitée, une atrophie Gastrite, des maladies gastriques non traitées qui nécessitent des protons inhibiteurs de la pompe pendant une longue période, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, etc.
9. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou cirrhose.

10. Répondre à l'un des résultats d'examen cardiaque suivants :

    1. La valeur moyenne de l'intervalle QT (QTcF) corrigée par la formule de Fridericia obtenue à partir de 3 examens ECG au repos > 470 msec ;
    2. L'ECG au repos suggère qu'il existe divers rythmes, conductions ou anomalies morphologiques de l'ECG cliniquement significatifs qui sont jugés par l'investigateur (tels qu'un bloc de branche gauche complet, un bloc auriculo-ventriculaire de 3 degrés, un bloc ventriculaire de l'oreillette de 2 degrés et un intervalle PR> 250 msec, etc.). );
    3. Certains facteurs augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'événements d'arythmie, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée ou l'allongement de l'intervalle QT des membres de la famille immédiate de moins de 40 ans. Tout médicament concomitant dans l'intervalle;
    4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.

11. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe insuffisante, atteignant l'une des limites de laboratoire suivantes (pas de traitement correctif dans la semaine précédant l'examen en laboratoire du prélèvement sanguin) :

    1. Nombre absolu de neutrophiles <1,5×109/L ;
    2. Numération plaquettaire <100×109/L ;
    3. Hémoglobine <90 g/L (<9 g/dL);
    4. S'il n'y a pas de métastase hépatique claire, alanine aminotransférase> 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN); s'il y a métastase hépatique, alanine aminotransférase > 5× LSN ;
    5. S'il n'y a pas de métastase hépatique claire, aspartate aminotransférase> 2,5 × LSN ; s'il y a métastase hépatique, aspartate aminotransférase > 5× LSN ;
    6. S'il n'y a pas de métastase hépatique claire, bilirubine totale> 1,5 × LSN ; ou syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou métastase hépatique, bilirubine totale > 3× LSN ;
    7. Créatinine> 1,5 × LSN et taux de clairance de la créatinine < 50 ml / min (calculé par la formule de Cockcroft-Gault); Uniquement lorsque la créatinine> 1,5 × LSN, le taux de clairance de la créatinine doit être confirmé ;
    8. Albumine sérique (ALB) <28 g/L ;
12. Infections fongiques, bactériennes et/ou virales actives nécessitant un traitement systémique.
13. Sujets féminins enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes pendant la période d'étude.
14. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, antécédents de pneumopathie radique nécessitant une corticothérapie ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
15. Avoir des antécédents d'hypersensibilité à l'un des ingrédients actifs ou inactifs de l'almonertinib ou à des médicaments ayant une structure chimique similaire à l'almonertinib ou à la même classe d'almonertinib.
16. Toute maladie oculaire grave ou non contrôlée (en particulier le syndrome de l'œil sec sévère, la kératoconjonctivite sèche, la kératite d'exposition sévère ou d'autres maladies pouvant augmenter les lésions épithéliales) peut augmenter la sécurité du patient selon le jugement du médecin Risque sexuel ; ou ceux présentant des anomalies oculaires qui nécessitent une intervention chirurgicale ou qui devraient nécessiter un traitement chirurgical pendant la période d'étude.
17. Les patients qui peuvent avoir une mauvaise conformité avec les procédures et les exigences de l'étude telles que jugées par l'investigateur, tels que les patients qui ont des antécédents clairs de troubles neurologiques ou mentaux (y compris l'épilepsie ou la démence), et qui souffrent actuellement de troubles mentaux.
18. L'investigateur juge qu'il y a des patients avec des conditions qui mettent en danger la sécurité du patient ou interfèrent avec l'évaluation de l'étude.