Almonertinib como tratamiento de primera línea en pacientes con mutaciones de EGFR positivas en CPNM avanzado con metástasis cerebrales (ACHIEVE)

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 75 años.
2. Se confirma que la histología o la citología es NSCLC, las imágenes confirman que es NSCLC avanzado con metástasis cerebral (incluidos los pacientes avanzados en recaída o recién diagnosticados después de un tratamiento quirúrgico previo; de acuerdo con los estándares de estadificación del cáncer de pulmón de la octava edición del AJCC).
3. Se confirma que las muestras de tejido tumoral o las muestras de sangre son mutaciones sensibles a EGFR (incluida la eliminación del exón 19 o L858R, ambas solas o coexistiendo con otras mutaciones de EGFR). El tejido tumoral es la primera opción para el examen; si el tejido del tumor no es accesible o el paciente no puede aceptar una biopsia de tejido, se puede enviar una muestra de sangre.
4. No haber recibido ningún tratamiento sistémico. Para los pacientes que han recibido tratamiento local, la lesión dentro del alcance del tratamiento local no puede usarse como lesión objetivo a menos que la lesión haya progresado.
5. Según RECIST1.1, el paciente tiene al menos una lesión en diana intracraneal y una lesión en diana extracraneal. Los requisitos para las lesiones diana son: lesiones medibles que no se hayan sometido a un tratamiento local como la irradiación o que hayan progresado claramente después del tratamiento local, con el diámetro más largo al inicio ≥10 mm (si es un ganglio linfático, se requiere el diámetro corto máximo para ser ≥15 mm).
6. La afección cerebral es estable durante al menos 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio, sin ningún tratamiento sistémico (oral o parenteral) con corticosteroides o anticonvulsivos. Los corticosteroides no absorbibles pueden usarse localmente e inhalarse según las indicaciones.
7. La puntuación del estado físico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) es 0 o 1, y no se ha deteriorado al menos 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio, y el período de supervivencia esperado no es inferior a 12 semanas.
8. Las pacientes en edad fértil están dispuestas a tomar las medidas anticonceptivas adecuadas y no deben amamantar desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después del último tratamiento con el fármaco del estudio; los pacientes varones están dispuestos a tomar las medidas anticonceptivas apropiadas desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después del último tratamiento con el fármaco del estudio Utilizar métodos anticonceptivos de barrera (p. ej., preservativos).
9. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de HCG en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio y no deben estar amamantando.
10. El sujeto participó voluntariamente y firmó un formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   1. Tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKI) (como erlotinib, gefitinib, icotinib, afatinib, osimertinib y almonertinib, etc.);
   2. Dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, el paciente se ha sometido a una cirugía mayor (como craneotomía, toracotomía o laparotomía, etc.) o a una cirugía traumática menor (biopsia, broncoscopia y drenaje torácico). La definición de cirugía mayor se refiere a la cirugía de nivel 3 y nivel 4 especificada en las “Medidas Administrativas para la Aplicación Clínica de la Tecnología Médica” en el Anexo H, que se implementó el 1 de noviembre de 2018;
   3. Excepto para los pacientes que hayan recibido radioterapia local (radioterapia ósea paliativa para lesiones no diana) en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, se ha irradiado más del 30 % de la médula ósea (área calculada de la médula ósea) Ver Anexo I), o ha recibido radioterapia extensa; recibió radioterapia total del cerebro debido a esta enfermedad antes de la inscripción;
   4. Recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento adyuvante o neoadyuvante para el cáncer de pulmón temprano; si hay tanto terapia neoadyuvante como terapia adyuvante, se calculará el tiempo de tratamiento adyuvante;
   5. Dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco en investigación, se han utilizado medicamentos y preparados chinos con terapia antitumoral o terapia adyuvante antitumoral (consulte el Apéndice E para ver la lista de medicamentos);
   6. Hay derrame pleural/derrame peritoneal que requiere intervención clínica (se pueden incluir en el grupo pacientes que no necesiten drenaje del derrame o que estén estables durante 2 semanas o más); hay derrame pericárdico (una pequeña cantidad de pericardio que es estable durante 2 semanas o más) Se permite que el derrame de líquido ingrese al grupo). Si se han usado medicamentos antitumorales localmente (como la perfusión de la cavidad torácica) durante el drenaje, se deben eluir al menos 5 semividas del medicamento o 21 días (lo que sea más corto) antes de la primera administración del tratamiento del estudio antes de que puedan incluirse. en el grupo;
   7. Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, ha utilizado inhibidores potentes de CYP3A4, inductores potentes o fármacos de ventana terapéutica estrecha con sustratos sensibles, o necesita continuar recibiendo estos fármacos durante el período de estudio (consulte el Apéndice E para ver la lista de drogas);
   8. Están recibiendo medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o que pueden causar torsades de pointes, o necesitan continuar recibiendo estos medicamentos durante el período de estudio (consulte el Apéndice E para ver la lista de medicamentos y el tiempo de lavado);
   9. Las 5 vidas medias del fármaco del estudio que participa en otros ensayos clínicos como sujeto o que aún se encuentra en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, lo que sea más largo (excepto en caso de falla en la detección).
2. SCLC mixto y NSCLC mixto, carcinoma neuroendocrino de células grandes y carcinoma sarcomatoide confirmado por histología o citología.
3. Al comienzo del tratamiento con el fármaco del estudio, aquellos con toxicidad residual no resuelta de la terapia antitumoral anterior mayor que el nivel 1 de CTCAE, excepto la pérdida de cabello y la neurotoxicidad de nivel 2 causada por el antitumoral anterior. En el pasado, se produjo una hemorragia intracraneal no relacionada con el tumor.

4. Antecedentes de otros tumores malignos primarios, excepto los siguientes:

   1. Tumores malignos que se han curado, no tienen actividad durante ≥5 años y tienen un riesgo muy bajo de recurrencia antes de ser seleccionados para el estudio;
   2. Cáncer de piel no melanoma o nevo maligno tipo peca que ha sido tratado adecuadamente y no tiene evidencia de recurrencia de la enfermedad;
   3. Carcinoma in situ con tratamiento adecuado y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
5. Diagnóstico de metástasis meníngea a través de síntomas clínicos o de imagen o líquido cefalorraquídeo, o metástasis parenquimatosa cerebral combinada con metástasis meníngea.
6. Pacientes que son alérgicos al agente de contraste de resonancia magnética gadolinio o que no pueden tolerar los exámenes de resonancia magnética (como marcapasos, metales en el cuerpo, etc.).
7. A juicio del investigador, existen enfermedades sistémicas graves o mal controladas, como hipertensión mal controlada, constitución propensa a hemorragia activa o infección activa. No es necesario comprobar si hay enfermedades crónicas.
8. Función gastrointestinal anormal clínicamente grave, que puede afectar la ingesta, el transporte o la absorción de medicamentos, como incapacidad para tomar medicamentos por vía oral, náuseas o vómitos incontrolables, antecedentes de resección gastrointestinal extensa, diarrea recurrente no curada, atrofia Gastritis, enfermedades gástricas no curadas que requieren protones inhibidores de la bomba durante mucho tiempo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.
9. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis.

10. Cumplir con cualquiera de los siguientes resultados del examen cardíaco:

    1. El valor promedio del intervalo QT (QTcF) corregido por la fórmula de Fridericia obtenido de 3 exámenes de ECG en reposo> 470 mseg;
    2. El ECG en reposo sugiere que existen varios ritmos clínicamente significativos, conducción o anomalías morfológicas del ECG que juzga el investigador (como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de 3 grados, bloqueo ventricular atrio de 2 grados e intervalo PR > 250 ms, etc. );
    3. Hay factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o eventos de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable o prolongación del intervalo QT de familiares inmediatos menores de 40 años Cualquier medicamento concomitante en el intervalo;
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.

11. Reserva insuficiente de médula ósea o función de órganos, alcanzando cualquiera de los siguientes límites de laboratorio (sin tratamiento correctivo dentro de 1 semana antes del examen de laboratorio de la extracción de sangre):

    1. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5×109/L;
    2. Recuento de plaquetas <100×109/L;
    3. Hemoglobina <90 g/L (<9 g/dL);
    4. Si no hay metástasis hepática clara, alanina aminotransferasa > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); si hay metástasis hepática, alanina aminotransferasa > 5×LSN;
    5. Si no hay metástasis hepática clara, aspartato aminotransferasa > 2,5×LSN; si hay metástasis hepática, aspartato aminotransferasa > 5×LSN;
    6. Si no hay metástasis hepática clara, bilirrubina total> 1,5 × LSN; o síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepática, bilirrubina total > 3×LSN;
    7. Creatinina > 1,5 × LSN y tasa de aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); Sólo cuando la creatinina> 1,5 × ULN, la tasa de depuración de creatinina necesita ser confirmada;
    8. Albúmina sérica (ALB) <28 g/L;
12. Infecciones fúngicas, bacterianas y/o virales activas que requieren tratamiento sistémico.
13. Mujeres que estén embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el período de estudio.
14. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, antecedentes de neumonitis por radiación que requiera terapia con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
15. Tiene antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes activos o inactivos de almonertinib o a medicamentos con estructura química similar a almonertinib o la misma clase de almonertinib.
16. Cualquier enfermedad ocular grave o no controlada (especialmente síndrome de ojo seco severo, queratoconjuntivitis seca, queratitis por exposición severa u otras enfermedades que puedan aumentar el daño epitelial) puede aumentar la seguridad del paciente a juicio del médico Riesgo sexual; o aquellos con anomalías oculares que requieren cirugía o se espera que requieran tratamiento quirúrgico durante el período de estudio.
17. Pacientes que pueden tener un cumplimiento deficiente de los procedimientos y requisitos del estudio a juicio del investigador, como pacientes que tienen antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales (incluidas epilepsia o demencia) y que actualmente padecen trastornos mentales.
18. El investigador juzga que hay pacientes con condiciones que ponen en peligro la seguridad del paciente o interfieren con la evaluación del estudio.