Almonertinibe como tratamento de primeira linha em pacientes com mutações EGFR positivas em NSCLC avançado com metástases cerebrais (ACHIEVE)

Critério de inclusão:

1. Idade de 18 a 75 anos.
2. Histologia ou citologia é confirmada como NSCLC, imagens confirmadas como NSCLC avançado com metástase cerebral (incluindo pacientes avançados recidivantes ou recém-diagnosticados após tratamento cirúrgico anterior; de acordo com os padrões de estadiamento do câncer de pulmão da oitava edição do AJCC).
3. Amostras de tecido tumoral ou amostras de sangue são confirmadas como mutações sensíveis ao EGFR (incluindo deleção do exon 19 ou L858R, ambas isoladas ou coexistentes com outras mutações do EGFR). O tecido tumoral é a primeira escolha para exame; se o tecido tumoral não estiver acessível ou o paciente não puder aceitar uma biópsia de tecido, uma amostra de sangue pode ser enviada.
4. Não receberam nenhum tratamento sistêmico. Para pacientes que receberam tratamento local, a lesão dentro do escopo do tratamento local não pode ser usada como lesão-alvo, a menos que a lesão tenha progredido.
5. De acordo com o RECIST1.1, o paciente apresenta pelo menos uma lesão-alvo intracraniana e uma lesão-alvo extracraniana. Os requisitos para lesões-alvo são: lesões mensuráveis ​​que não foram submetidas a tratamento local, como irradiação, ou que progrediram claramente após o tratamento local, com o diâmetro mais longo na linha de base ≥10 mm (se for um linfonodo, o diâmetro curto máximo é necessário para ser ≥15 mm).
6. A condição cerebral é estável por pelo menos 2 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo, sem qualquer tratamento sistêmico (oral ou parenteral) com corticosteroides ou medicamentos anticonvulsivantes. Os corticosteroides não absorvíveis podem ser usados ​​localmente e inalados de acordo com as indicações.
7. A pontuação do estado físico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é 0 ou 1 e não se deteriorou pelo menos 2 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo, e o período de sobrevivência esperado não é inferior a 12 semanas.
8. Pacientes do sexo feminino em idade fértil estão dispostas a tomar medidas contraceptivas apropriadas e não devem amamentar desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após o último tratamento medicamentoso do estudo; pacientes do sexo masculino estão dispostos a tomar medidas contraceptivas apropriadas desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após o último tratamento medicamentoso do estudo Usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos).
9. Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de HCG sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes da inclusão no estudo e não devem estar amamentando.
10. O sujeito participou voluntariamente e assinou um termo de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   1. Tratamento anterior com inibidor de tirosina quinase EGFR (EGFR-TKI) (como erlotinib, gefitinib, icotinib, afatinib, osimertinib e almonertinib, etc.);
   2. Dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte (como craniotomia, toracotomia ou laparotomia, etc.) ou a uma pequena cirurgia traumática (biópsia, broncoscopia e drenagem torácica). A definição de cirurgia de grande porte refere-se à cirurgia de nível 3 e nível 4 especificada nas "Medidas Administrativas para a Aplicação Clínica de Tecnologia Médica" no Anexo H, que foi implementado em 1º de novembro de 2018;
   3. Exceto para pacientes que receberam radioterapia local (radioterapia óssea paliativa para lesões não-alvo) dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo; dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, mais de 30% da medula óssea foi irradiada (área calculada da medula óssea) Ver Anexo I) ou recebeu extensa radioterapia; recebeu radioterapia cerebral total devido a esta doença antes da inscrição;
   4. Recorrência dentro de 6 meses após tratamento adjuvante ou neoadjuvante para câncer de pulmão inicial; se houver terapia neoadjuvante e terapia adjuvante, será calculado o tempo de tratamento adjuvante;
   5. Dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento de pesquisa, medicamentos chineses e preparações com terapia antitumoral ou terapia adjuvante antitumoral foram usados ​​(consulte o Apêndice E para a lista de medicamentos);
   6. Há derrame pleural/derrame peritoneal que requer intervenção clínica (podem ser incluídos no grupo pacientes que não necessitem drenar o derrame ou que estejam estáveis ​​por 2 semanas ou mais); há derrame pericárdico (uma pequena quantidade de pericárdio estável por 2 semanas ou mais) O derrame de líquido pode entrar no grupo). Se medicamentos antitumorais tiverem sido usados ​​localmente (como perfusão da cavidade torácica) durante a drenagem, pelo menos 5 meias-vidas do medicamento ou 21 dias (o que for mais curto) devem ser eluídos antes da primeira administração do tratamento do estudo antes que possam ser incluídos no grupo;
   7. Dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, usou inibidores fortes do CYP3A4, indutores fortes ou medicamentos de janela terapêutica estreita com substratos sensíveis, ou precisa continuar a receber esses medicamentos durante o período do estudo (consulte o Apêndice E para obter a lista de drogas);
   8. Estão recebendo medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT ou podem causar torsades de pointes, ou precisam continuar a receber esses medicamentos durante o período do estudo (consulte o Apêndice E para obter a lista de medicamentos e tempo de washout);
   9. As 5 meias-vidas do medicamento do estudo que participa de outros ensaios clínicos como sujeito ou ainda está em outros ensaios clínicos dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, o que for mais longo (exceto para falha de triagem).
2. SCLC misto e NSCLC misto, carcinoma neuroendócrino de grandes células e carcinoma sarcomatóide confirmado por histologia ou citologia.
3. No início do tratamento medicamentoso do estudo, aqueles com toxicidade residual não resolvida de terapia antitumoral anterior maior que nível 1 de CTCAE, exceto para perda de cabelo e neurotoxicidade de nível 2 causada por antitumoral anterior. No passado, ocorreram hemorragias intracranianas não relacionadas ao tumor.

4. História de outros tumores malignos primários, exceto os seguintes:

   1. Tumores malignos curados, sem atividade por ≥5 anos e com risco muito baixo de recorrência antes de serem selecionados para o estudo;
   2. Câncer de pele não melanoma ou nevo sardento maligno tratado adequadamente e sem evidência de recidiva da doença;
   3. Carcinoma in situ com tratamento adequado e sem evidência de recidiva da doença.
5. Diagnóstico de metástase meníngea através de sintomas clínicos ou exames de imagem ou líquido cefalorraquidiano, ou metástase parenquimatosa cerebral combinada com metástase meníngea.
6. Pacientes alérgicos ao gadolínio, agente de contraste para ressonância magnética, ou que não toleram exames de ressonância magnética (como marcapassos, metais no corpo, etc.).
7. Conforme julgado pelo investigador, existem quaisquer doenças sistêmicas graves ou mal controladas, como hipertensão mal controlada, constituição ativa propensa a sangramento ou infecção ativa. Não há necessidade de verificar doenças crônicas.
8. Função gastrointestinal anormal clinicamente grave, que pode afetar a ingestão, transporte ou absorção de medicamentos, como incapacidade de tomar medicamentos por via oral, náuseas ou vômitos incontroláveis, história de ressecção gastrointestinal extensa, diarreia recorrente não curada, atrofia Gastrite, doenças gástricas não curadas que requerem prótons inibidores da bomba por muito tempo, doença de Crohn, colite ulcerosa, etc.
9. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou cirrose.

10. Conheça qualquer um dos seguintes resultados de exames cardíacos:

    1. O valor médio do intervalo QT (QTcF) corrigido pela fórmula de Fridericia obtido de 3 exames de ECG em repouso > 470 ms;
    2. O ECG em repouso sugere que existem vários ritmos clinicamente significativos, condução ou anormalidades morfológicas do ECG que são julgadas pelo investigador (como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de 3 graus, bloqueio ventricular do átrio de 2 graus e intervalo PR> 250 ms, etc. );
    3. Existem fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc ou eventos de arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada ou QT prolongado de familiares imediatos com menos de 40 anos. no intervalo;
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.

11. Reserva insuficiente de medula óssea ou função de órgão, atingindo qualquer um dos seguintes limites laboratoriais (sem tratamento corretivo dentro de 1 semana antes do exame laboratorial de coleta de sangue):

    1. Contagem absoluta de neutrófilos <1,5×109/L;
    2. Contagem de plaquetas <100×109/L;
    3. Hemoglobina <90 g/L (<9 g/dL);
    4. Se não houver metástase hepática clara, alanina aminotransferase > 2,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN); se houver metástase hepática, alanina aminotransferase > 5×LSN;
    5. Se não houver metástase hepática clara, aspartato aminotransferase > 2,5×LSN; se houver metástase hepática, aspartato aminotransferase > 5×LSN;
    6. Se não houver metástase hepática clara, bilirrubina total > 1,5×LSN; ou síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástase hepática, bilirrubina total > 3×LSN;
    7. Creatinina>1,5×LSN e taxa de depuração de creatinina<50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault); Somente quando creatinina>1,5 × LSN, taxa de depuração de creatinina precisa ser confirmada;
    8. Albumina sérica (ALB) <28 g/L;
12. Infecções fúngicas, bacterianas e/ou virais ativas que requerem tratamento sistêmico.
13. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar durante o período do estudo.
14. História de doença pulmonar intersticial, história de doença pulmonar intersticial induzida por drogas, história de pneumonite por radiação que requer terapia com esteróides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
15. Tiver histórico de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo de almonertinibe ou a medicamentos com estrutura química semelhante ao almonertinibe ou à mesma classe de almonertinibe.
16. Qualquer doença ocular grave ou descontrolada (especialmente síndrome do olho seco grave, ceratoconjuntivite seca, ceratite de exposição grave ou outras doenças que possam aumentar o dano epitelial) pode aumentar a segurança do paciente, a critério do médico Risco sexual; ou aqueles com anormalidades oculares que requerem cirurgia ou espera-se que necessitem de tratamento cirúrgico durante o período do estudo.
17. Pacientes que podem não cumprir os procedimentos e requisitos do estudo conforme julgado pelo investigador, como pacientes com histórico claro de distúrbios neurológicos ou mentais (incluindo epilepsia ou demência) e atualmente sofrem de distúrbios mentais.
18. O investigador julga que existem pacientes com condições que colocam em risco a segurança do paciente ou interferem na avaliação do estudo.