Almonertinib som förstahandsbehandling hos patienter med EGFR-mutationer positiva vid avancerad NSCLC med hjärnmetastaser (ACHIEVE)

Inklusionskriterier:

1. Ålder från 18 till 75 år.
2. Histologi eller cytologi bekräftas vara NSCLC, avbildning bekräftas vara avancerad NSCLC med hjärnmetastaser (inklusive återfall eller nyligen diagnostiserade avancerade patienter efter tidigare kirurgisk behandling, enligt AJCC åttonde upplagan av lungcancerstadiestandarder).
3. Tumörvävnadsprover eller blodprover bekräftas vara EGFR-känsliga mutationer (inklusive exon 19-deletion eller L858R, både ensamma eller samexistera med andra EGFR-mutationer). Tumörvävnad är förstahandsvalet för undersökning; om tumörvävnaden inte är tillgänglig eller patienten inte kan acceptera en vävnadsbiopsi kan ett blodprov skickas.
4. Har inte fått någon systemisk behandling. För patienter som har fått lokal behandling kan lesionen inom ramen för den lokala behandlingen inte användas som målskada om inte lesionen har fortskridit.
5. Enligt RECIST1.1 har patienten minst en intrakraniell målskada och en extrakraniell målskada. Kraven för målskador är: mätbara lesioner som inte har genomgått lokal behandling såsom bestrålning eller som tydligt har utvecklats efter lokal behandling, med den längsta diametern vid baslinjen ≥10 mm (om det är en lymfkörtel krävs den maximala korta diametern för att vara ≥15 mm).
6. Hjärntillståndet är stabilt i minst 2 veckor före studieläkemedelsbehandlingen, utan någon systemisk (oral eller parenteral) kortikosteroid eller antikonvulsiv läkemedelsbehandling. Icke-absorberbara kortikosteroider kan användas lokalt och inhaleras enligt indikationerna.
7. Den fysiska statuspoängen för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) är 0 eller 1 och har inte försämrats minst 2 veckor före studieläkemedelsbehandlingen, och den förväntade överlevnadsperioden är inte mindre än 12 veckor.
8. Kvinnliga patienter i fertil ålder är villiga att vidta lämpliga preventivmedel och bör inte amma från att underteckna det informerade samtycket till 6 månader efter den senaste läkemedelsbehandlingen i studien; Manliga patienter är villiga att vidta lämpliga preventivmedel från att underteckna det informerade samtycket till 6 månader efter den sista studieläkemedlets behandling Använd barriärpreventivmedel (dvs. kondomer).
9. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller urin-HCG-test inom 7 dagar före inskrivning i studien, och de måste vara icke-ammande.
10. Försökspersonen deltog frivilligt och undertecknade en skriftlig samtyckesblankett.

Exklusions kriterier:

1. Behandling med något av följande:

   1. Har tidigare fått behandling med EGFR-tyrosinkinashämmare (EGFR-TKI) (såsom erlotinib, gefitinib, icotinib, afatinib, osimertinib och almonertinib, etc.));
   2. Inom 4 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet har patienten genomgått en större operation (såsom kraniotomi, torakotomi eller laparotomi, etc.), eller genomgått mindre traumatisk kirurgi (biopsi, bronkoskopi och thoraxdränage). Definitionen av större kirurgi avser den nivå 3 och nivå 4 kirurgi som anges i "Administrativa åtgärder för klinisk tillämpning av medicinsk teknik" i bilaga H, som implementerades den 1 november 2018;
   3. Förutom för patienter som har fått lokal strålbehandling (palliativ benstrålning för icke-målskador) inom 2 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet; inom 4 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet har mer än 30 % av benmärgen bestrålats (beräknad benmärgsarea) Se bilaga I), eller fått omfattande strålbehandling; fick strålbehandling av hela hjärnan på grund av denna sjukdom före inskrivningen;
   4. Återfall inom 6 månader efter adjuvant eller neoadjuvant behandling för tidig lungcancer; om det finns både neoadjuvant terapi och adjuvant terapi kommer den adjuvanta behandlingstiden att beräknas;
   5. Inom 14 dagar före den första administreringen av forskningsläkemedlet har kinesiska mediciner och preparat med antitumörbehandling eller antitumöradjuvansbehandling använts (se bilaga E för läkemedelslistan);
   6. Det finns pleurautgjutning/peritoneal utgjutning som kräver klinisk intervention (patienter som inte behöver dränera utgjutningen eller som är stabila i 2 veckor eller mer kan inkluderas i gruppen); det finns perikardutgjutning (en liten mängd perikardium som är stabil i 2 veckor eller mer) Vätskeutgjutning tillåts komma in i gruppen). Om antitumörläkemedel har använts lokalt (såsom perfusion av brösthålan) under dränering, måste minst 5 läkemedelshalveringstider eller 21 dagar (beroende på vilket som är kortast) elueras innan den första administreringen av studiebehandlingen innan de kan inkluderas i gruppen;
   7. Har inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet använt starka CYP3A4-hämmare, starka inducerare eller läkemedel med smalt terapeutiskt fönster med känsliga substrat, eller behöver fortsätta att ta dessa läkemedel under studieperioden (se bilaga E för listan över läkemedel);
   8. Får läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller kan orsaka torsades de pointes, eller behöver fortsätta att ta dessa läkemedel under studieperioden (se bilaga E för läkemedelslista och tvättningstid);
   9. De 5 halveringstiderna för studieläkemedlet som deltar i andra kliniska prövningar som försöksperson eller fortfarande är i andra kliniska prövningar inom 4 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet, beroende på vilket som är längre (förutom screeningmisslyckande).
2. Blandad SCLC och blandad NSCLC, storcellig neuroendokrin karcinom och sarkomatoida karcinom bekräftad av histologi eller cytologi.
3. I början av studiens läkemedelsbehandling, de med olösta kvarvarande toxicitet från tidigare antitumörbehandling högre än CTCAE nivå 1, förutom håravfall och nivå 2 neurotoxicitet orsakad av tidigare antitumör. Tidigare inträffade intrakraniell blödning som inte var relaterad till tumören.

4. Historik med andra primära maligna tumörer, förutom följande:

   1. Maligna tumörer som har botats, har ingen aktivitet på ≥5 år och har en mycket låg risk för återfall innan de väljs ut för studien;
   2. Icke-melanom hudcancer eller maligna fräknarliknande nevus som har behandlats adekvat och inte har några tecken på att sjukdomen återkommer;
   3. Carcinom in situ med adekvat behandling och inga tecken på att sjukdomen återkommer.
5. Diagnos av meningeal metastasering genom kliniska symtom eller avbildning eller cerebrospinalvätska, eller hjärnparenkymmetastas i kombination med meningeal metastas.
6. Patienter som är allergiska mot MR-kontrastmedel gadolinium eller som inte tål MR-undersökningar (som pacemaker, metaller i kroppen etc.).
7. Enligt utredarens bedömning finns det några allvarliga eller dåligt kontrollerade systemiska sjukdomar, såsom dåligt kontrollerad hypertoni, aktiv blödningsbenägen konstitution eller aktiv infektion. Inget behov av att kontrollera om det finns kroniska sjukdomar.
8. Kliniskt allvarlig onormal gastrointestinal funktion, som kan påverka intag, transport eller absorption av läkemedel, såsom oförmåga att ta läkemedel oralt, okontrollerbart illamående eller kräkningar, historia av omfattande gastrointestinala resektioner, oläkad återkommande diarré, atrofi Gastrit, oläkta magsjukdomar som kräver proton pumphämmare under lång tid, Crohns sjukdom, ulcerös kolit m.m.
9. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller cirros.

10. Uppfyll något av följande hjärtundersökningsresultat:

    1. Medelvärdet för QT-intervall (QTcF) korrigerat med Fridericias formel erhållen från 3 EKG-undersökningar i vila > 470 msek;
    2. Vilo-EKG tyder på att det finns olika kliniskt signifikanta rytmer, lednings- eller EKG-morfologiska abnormiteter som bedöms av utredaren (såsom komplett vänster grenblock, 3 graders atrioventrikulärt block, 2 graders atrium ventrikulärt block och PR-intervall > 250 ms, etc. );
    3. Det finns några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmihändelser, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död eller förlängd QT för närmaste familjemedlemmar under 40. Eventuella samtidiga läkemedel i intervallet;
    4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50%.

11. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som når någon av följande laboratoriegränser (ingen korrigerande behandling inom 1 vecka före laboratorieundersökning av blodtagning):

    1. Absolut antal neutrofiler <1,5×109 / L;
    2. Trombocytantal <100×109 / L;
    3. Hemoglobin <90 g/L (<9 g/dL);
    4. Om det inte finns någon tydlig levermetastas, alaninaminotransferas > 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN); om det finns levermetastaser, alaninaminotransferas > 5×ULN;
    5. Om det inte finns någon tydlig levermetastas, aspartataminotransferas > 2,5×ULN; om det finns levermetastaser, aspartataminotransferas > 5×ULN;
    6. Om det inte finns någon tydlig levermetastas, total bilirubin > 1,5×ULN; eller Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser, totalt bilirubin > 3×ULN;
    7. Kreatinin>1,5×ULN och kreatininclearancehastighet <50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel); Endast när kreatinin>1,5×ULN, kreatininclearance-hastighet måste bekräftas;
    8. Serumalbumin (ALB) <28 g/L;
12. Aktiva svamp-, bakterie- och/eller virusinfektioner som kräver systemisk behandling.
13. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida under studieperioden.
14. En historia av interstitiell lungsjukdom, en historia av läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, en historia av strålningspneumonit som kräver steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
15. Har en historia av överkänslighet mot aktiva eller inaktiva ingredienser i almonertinib eller läkemedel med liknande kemisk struktur som almonertinib eller samma klass av almonertinib.
16. All allvarlig eller okontrollerad ögonsjukdom (särskilt allvarligt torra ögonsyndrom, torr keratokonjunktivit, allvarlig exponeringskeratit eller andra sjukdomar som kan öka epitelskadan) kan öka patientens säkerhet enligt läkarens bedömning Sexuell risk; eller de med ögonavvikelser som kräver operation eller förväntas kräva kirurgisk behandling under studieperioden.
17. Patienter som kan ha dålig överensstämmelse med förfarandena och kraven i studien enligt utredarens bedömning, såsom patienter som har en tydlig historia av neurologiska eller psykiska störningar (inklusive epilepsi eller demens), och för närvarande lider av psykiska störningar.
18. Utredaren bedömer att det finns några patienter med tillstånd som äventyrar patientens säkerhet eller stör utvärderingen av studien.