Almonertynib jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacją EGFR w zaawansowanym NSCLC z przerzutami do mózgu (ACHIEVE)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 18 do 75 lat.
2. Potwierdzono histologicznie lub cytologicznie jako NSCLC, a obrazowo potwierdzono, że jest to zaawansowany NSCLC z przerzutami do mózgu (w tym pacjenci z nawrotem choroby lub nowo zdiagnozowani zaawansowani pacjenci po wcześniejszym leczeniu chirurgicznym; zgodnie ze standardami oceny stopnia zaawansowania raka płuca ósmej edycji AJCC).
3. Potwierdzono, że próbki tkanki nowotworowej lub próbki krwi wykazują mutacje wrażliwe na EGFR (w tym delecję eksonu 19 lub L858R, zarówno same, jak i współistniejące z innymi mutacjami EGFR). Tkanka guza jest pierwszym wyborem do badania; jeśli tkanka guza nie jest dostępna lub pacjent nie może zaakceptować biopsji tkanki, można wysłać próbkę krwi.
4. Nie otrzymał żadnego leczenia systemowego. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali leczenie miejscowe, zmiana objęta zakresem leczenia miejscowego nie może być używana jako zmiana docelowa, chyba że nastąpiła progresja zmiany.
5. Zgodnie z RECIST 1.1 pacjent ma co najmniej jedną docelową zmianę wewnątrzczaszkową i jedną docelową zmianę pozaczaszkową. Wymagania dotyczące zmian docelowych są następujące: mierzalne zmiany, które nie zostały poddane leczeniu miejscowemu, takiemu jak napromieniowanie, lub które po leczeniu miejscowym uległy wyraźnej progresji, o najdłuższej wyjściowej średnicy ≥10 mm (jeśli jest to węzeł chłonny, wymagana jest maksymalna krótka średnica, aby być ≥15 mm).
6. Stan mózgu jest stabilny przez co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem, bez ogólnoustrojowego (doustnego lub pozajelitowego) leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi. Kortykosteroidy niewchłanialne można stosować miejscowo oraz wziewnie według wskazań.
7. Ocena stanu fizycznego wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0 lub 1 i nie uległa pogorszeniu na co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem, a oczekiwany okres przeżycia wynosi nie mniej niż 12 tygodni.
8. Pacjentki w wieku rozrodczym są chętne do stosowania odpowiednich środków antykoncepcyjnych i nie powinny karmić piersią od podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu badanym lekiem; pacjenci płci męskiej są chętni do stosowania odpowiednich środków antykoncepcyjnych od podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu badanym lekiem Stosować antykoncepcję mechaniczną (tj. prezerwatywy).
9. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie mogą karmić piersią.
10. Pacjent dobrowolnie uczestniczył i podpisał formularz świadomej zgody na piśmie.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie dowolnym z poniższych:

   1. wcześniej otrzymane leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR (EGFR-TKI) (takie jak erlotynib, gefitynib, ikotynib, afatynib, ozymertynib i almonertynib itp.));
   2. W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku pacjent przeszedł poważną operację (taką jak kraniotomia, torakotomia lub laparotomia itp.) lub drobny uraz (biopsja, bronchoskopia i drenaż klatki piersiowej). Definicja poważnego zabiegu chirurgicznego odnosi się do zabiegu chirurgicznego poziomu 3 i 4 określonego w „Środkach administracyjnych dotyczących klinicznego zastosowania technologii medycznej” w Załączniku H, który został wprowadzony 1 listopada 2018 r.;
   3. Z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymali radioterapię miejscową (paliatywną radioterapię kości w przypadku zmian niedocelowych) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku; w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku ponad 30% szpiku kostnego zostało napromieniowane (obliczona powierzchnia szpiku kostnego) patrz Aneks I) lub zostało poddane intensywnej radioterapii; przeszedł radioterapię całego mózgu z powodu tej choroby przed włączeniem do badania;
   4. Nawrót w ciągu 6 miesięcy po leczeniu adiuwantowym lub neoadiuwantowym we wczesnym raku płuca; jeśli występuje zarówno terapia neoadjuwantowa, jak i terapia adiuwantowa, obliczony zostanie czas leczenia adiuwantowego;
   5. w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku stosowano chińskie leki i preparaty z terapią przeciwnowotworową lub przeciwnowotworową terapią wspomagającą (lista leków w załączniku E);
   6. Występuje wysięk opłucnowy/wysięk otrzewnej wymagający interwencji klinicznej (do grupy można zaliczyć pacjentów, którzy nie wymagają drenażu wysięku lub są stabilni przez 2 tyg. lub dłużej); występuje wysięk osierdziowy (niewielka ilość osierdzia, która jest stabilna przez 2 tygodnie lub dłużej). Wysięk płynowy może wejść do grupy). Jeśli leki przeciwnowotworowe były stosowane miejscowo (takie jak perfuzja jamy klatki piersiowej) podczas drenażu, przed pierwszym podaniem badanego leku należy usunąć co najmniej 5 okresów półtrwania leku lub 21 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) w grupie;
   7. W ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku stosowali silne inhibitory, silne induktory CYP3A4 lub leki o wąskim oknie terapeutycznym z wrażliwymi substratami lub muszą nadal otrzymywać te leki w okresie badania (lista narkotyki);
   8. Otrzymują leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub mogą powodować torsades de pointes, lub muszą kontynuować przyjmowanie tych leków w okresie badania (lista leków i czas wypłukiwania znajdują się w Załączniku E);
   9. 5 okresów półtrwania badanego leku, który bierze udział w innych badaniach klinicznych jako uczestnik lub nadal uczestniczy w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy (z wyjątkiem niepowodzenia badania przesiewowego).
2. Mieszany SCLC i mieszany NSCLC, wielkokomórkowy rak neuroendokrynny i rak mięsaka potwierdzony histologicznie lub cytologicznie.
3. Na początku leczenia badanym lekiem osoby z nierozwiązaną toksycznością resztkową z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej większą niż poziom 1 CTCAE, z wyjątkiem utraty włosów i neurotoksyczności poziomu 2 spowodowanej wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym. W przeszłości występował krwotok śródczaszkowy niezwiązany z guzem.

4. Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem następujących:

   1. Nowotwory złośliwe, które zostały wyleczone, nie wykazują aktywności przez ≥5 lat i mają bardzo niskie ryzyko nawrotu przed wybraniem do badania;
   2. Nieczerniakowy rak skóry lub złośliwy piegopodobny znamię, które zostały odpowiednio leczone i nie wykazują nawrotu choroby;
   3. Rak in situ z odpowiednim leczeniem i bez oznak nawrotu choroby.
5. Rozpoznanie przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych na podstawie objawów klinicznych lub badań obrazowych lub płynu mózgowo-rdzeniowego lub przerzutów do miąższu mózgu połączonych z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych.
6. Pacjenci uczuleni na środek kontrastowy MRI gadolin lub nietolerujący badań MRI (takich jak rozruszniki serca, metale w organizmie itp.).
7. Według oceny badacza istnieją jakiekolwiek poważne lub słabo kontrolowane choroby ogólnoustrojowe, takie jak źle kontrolowane nadciśnienie, aktywna skłonność do krwawień lub aktywna infekcja. Nie ma potrzeby sprawdzania chorób przewlekłych.
8. Klinicznie poważne zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leków, takie jak niezdolność do przyjmowania leków doustnie, niekontrolowane nudności lub wymioty, rozległa resekcja przewodu pokarmowego w wywiadzie, nieleczona nawracająca biegunka, atrofia Zapalenie błony śluzowej żołądka, nieleczone choroby żołądka wymagające protonu inhibitory pompy przez długi czas, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego itp.
9. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość wątroby.

10. Spełniają którykolwiek z poniższych wyników badania kardiologicznego:

    1. Średnia wartość odstępu QT (QTcF) skorygowana wzorem Fridericii uzyskana z 3 badań EKG w spoczynku > 470 ms;
    2. Spoczynkowe EKG sugeruje, że istnieją różne istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologiczne EKG, które są oceniane przez badacza (takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy 3 stopnia, blok przedsionkowo-komorowy 2 stopnia i odstęp PR > 250 ms, itp. );
    3. Istnieją czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć lub wydłużenie odstępu QT u członków najbliższej rodziny poniżej 40. roku życia Jakiekolwiek leki towarzyszące w przerwie;
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%.

11. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu, osiągająca jedną z następujących granic laboratoryjnych (brak leczenia korygującego w ciągu 1 tygodnia przed laboratoryjnym badaniem krwi):

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów <1,5×109/L;
    2. liczba płytek krwi <100×109/l;
    3. Hemoglobina <90 g/l (<9 g/dl);
    4. Jeśli nie ma wyraźnych przerzutów do wątroby, aktywność aminotransferazy alaninowej > 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN); jeśli występują przerzuty do wątroby, aminotransferaza alaninowa > 5×GGN;
    5. Jeśli nie ma wyraźnych przerzutów do wątroby, aminotransferaza asparaginianowa > 2,5 × GGN; jeśli występują przerzuty do wątroby, aminotransferaza asparaginianowa > 5×GGN;
    6. Jeśli nie ma wyraźnych przerzutów do wątroby, bilirubina całkowita > 1,5×GGN; lub zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby, bilirubina całkowita > 3×GGN;
    7. kreatynina >1,5×GGN i klirens kreatyniny <50 ml/min (obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta); Dopiero gdy kreatynina >1,5×GGN, klirens kreatyniny wymaga potwierdzenia;
    8. albumina surowicy (ALB) <28 g/l;
12. Czynne zakażenia grzybicze, bakteryjne i/lub wirusowe wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
13. Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę w okresie badania.
14. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające steroidoterapii lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
15. W przeszłości występowała nadwrażliwość na jakiekolwiek aktywne lub nieaktywne składniki almonertynibu lub leki o podobnej budowie chemicznej do almonertynibu lub tej samej klasy almonertynibu.
16. Każda poważna lub niekontrolowana choroba oczu (zwłaszcza ciężki zespół suchego oka, suche zapalenie rogówki i spojówki, ciężkie ekspozycyjne zapalenie rogówki lub inne choroby, które mogą nasilać uszkodzenie nabłonka) może, w ocenie lekarza, zwiększyć bezpieczeństwo pacjenta. Ryzyko seksualne; lub osoby z nieprawidłowościami oka, które wymagają operacji lub oczekuje się, że będą wymagać leczenia chirurgicznego w okresie badania.
17. Pacjenci, którzy według oceny badacza mogą słabo przestrzegać procedur i wymogów badania, na przykład pacjenci z wyraźnym wywiadem dotyczącym zaburzeń neurologicznych lub psychicznych (w tym padaczki lub demencji), którzy obecnie cierpią na zaburzenia psychiczne.
18. Badacz ocenia, że ​​są pacjenci ze schorzeniami, które zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócają ocenę badania.