Almonertinibi ensilinjan hoitona potilailla, joilla on positiivisia EGFR-mutaatioita pitkälle edenneessä NSCLC:ssä, jossa on aivometastaaseja (ACHIEVE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18-75 vuotta.
2. Histologian tai sytologian on vahvistettu olevan NSCLC, kuvantamisen on vahvistettu pitkälle edenneeksi NSCLC:ksi, jossa on aivometastaaseja (mukaan lukien uusiutuneet tai äskettäin diagnosoidut pitkälle edenneet potilaat aiemman kirurgisen hoidon jälkeen; AJCC:n kahdeksannen painoksen keuhkosyövän vaiheistusstandardien mukaisesti).
3. Kasvainkudosnäytteet tai verinäytteet vahvistetaan olevan EGFR-herkkiä mutaatioita (mukaan lukien eksonin 19 deleetio tai L858R, molemmat yksinään tai rinnakkain muiden EGFR-mutaatioiden kanssa). Kasvainkudos on ensimmäinen valinta tutkimukseen; jos kasvainkudos ei ole käsillä tai potilas ei voi ottaa kudosbiopsiaa vastaan, voidaan lähettää verinäyte.
4. Ei ole saanut systeemistä hoitoa. Paikallista hoitoa saaneilla potilailla paikallishoidon piiriin kuuluvaa vauriota ei voida käyttää kohdeleesiona, ellei leesio ole edennyt.
5. RECIST1.1:n mukaan potilaalla on vähintään yksi intrakraniaalinen kohdeleesio ja yksi ekstrakraniaalinen kohdeleesio. Kohdeleesioiden vaatimukset ovat: mitattavissa olevat leesiot, joille ei ole tehty paikallista hoitoa, kuten säteilytystä, tai jotka ovat selvästi edenneet paikallishoidon jälkeen ja joiden pisin halkaisija lähtötilanteessa on ≥10 mm (jos kyseessä on imusolmuke, vaaditaan suurin lyhyt halkaisija olla ≥15 mm).
6. Aivojen tila on vakaa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkehoitoa ilman systeemistä (oraalista tai parenteraalista) kortikosteroidi- tai antikonvulsanttihoitoa. Imeytymättömiä kortikosteroideja voidaan käyttää paikallisesti ja inhaloitavina käyttöaiheiden mukaan.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) fyysisen tilan pistemäärä on 0 tai 1, eikä se ole huonontunut vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkehoitoa, ja odotettu eloonjäämisaika on vähintään 12 viikkoa.
8. Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat ovat valmiita käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisykeinoja, eivätkä he saa imettää tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkehoidosta. miespotilaat ovat valmiita käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisykeinoja tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkehoidosta. Käytä esteehkäisyä (esim. kondomia).
9. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan HCG-testi 7 vuorokauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ja heidän on oltava ei-imettäviä.
10. Tutkittava osallistui vapaaehtoisesti ja allekirjoitti kirjallisen suostumuslomakkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito jollakin seuraavista:

   1. Aiemmin saanut EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoa (EGFR-TKI) (kuten erlotinibi, gefitinibi, ikotinibi, afatinibi, osimertinibi ja almonertinibi jne.));
   2. Neljän viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa potilaalle on tehty suuri leikkaus (kuten kraniotomia, torakotomia tai laparotomia jne.) tai pieni traumaattinen leikkaus (biopsia, bronkoskooppi ja rintakehän drenaatio). Suuren leikkauksen määritelmä viittaa 1.11.2018 käyttöön otetun liitteen H "Hallinnolliset toimenpiteet lääketieteen tekniikan kliinisen soveltamisen edellyttämiin toimenpiteisiin" tason 3 ja tason 4 kirurgiaan;
   3. Lukuun ottamatta potilaita, jotka ovat saaneet paikallista sädehoitoa (palliatiivinen luun sädehoito ei-kohdevaurioiden hoitoon) 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa; 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa yli 30 % luuytimestä on säteilytetty (luuytimen laskettu pinta-ala) Katso liite I) tai saanut laajaa sädehoitoa; sai koko aivojen sädehoitoa tämän taudin vuoksi ennen ilmoittautumista;
   4. Uusiutuminen 6 kuukauden sisällä varhaisen keuhkosyövän adjuvantti- tai neoadjuvanttihoidon jälkeen; jos on sekä neoadjuvanttihoitoa että adjuvanttihoitoa, adjuvanttihoidon aika lasketaan;
   5. 14 vuorokauden aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa on käytetty kiinalaisia ​​lääkkeitä ja valmisteita, joissa on kasvainhoitoa tai kasvainten vastaista adjuvanttihoitoa (katso lääkeluettelo liitteestä E);
   6. On olemassa keuhkopussin effuusio/vatsakalvoeffuusio, joka vaatii kliinistä hoitoa (potilaat, joiden ei tarvitse tyhjentää effuusiota tai jotka ovat stabiileja vähintään 2 viikkoa, voidaan sisällyttää ryhmään); perikardiaalista effuusiota (pieni määrä sydänpussia, joka on stabiili vähintään 2 viikkoa) Nesteeffuusio pääsee ryhmään). Jos kasvainten vastaisia ​​lääkkeitä on käytetty paikallisesti (kuten rintaontelon perfuusio) vedenpoiston aikana, vähintään 5 lääkkeen puoliintumisaikaa tai 21 päivää (kumpi on lyhyempi) on eluoitava ennen tutkimushoidon ensimmäistä antoa, ennen kuin ne voidaan ottaa mukaan. ryhmässä;
   7. olet käyttänyt 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, voimakkaita induktoreita tai suppean terapeuttisen ikkunan lääkkeitä, joilla on herkkiä substraatteja, tai sinun on jatkettava näiden lääkkeiden saamista tutkimusjakson aikana (katso liite E luettelosta huumeet);
   8. Saat lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai voivat aiheuttaa torsades de pointes, tai sinun on jatkettava näiden lääkkeiden saamista tutkimusjakson aikana (katso liite E lääkeluettelosta ja poistumisajasta);
   9. Tutkimuslääkkeen 5 puoliintumisaikaa, joka osallistuu muihin kliinisiin tutkimuksiin tutkittavana tai on edelleen muissa kliinisissä tutkimuksissa 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa sen mukaan, kumpi on pidempi (lukuun ottamatta seulonnan epäonnistumista).
2. Sekoitettu SCLC ja seka-NSSCLC, suurisoluinen neuroendokriininen karsinooma ja sarkomatoidisyöpä, jotka on vahvistettu histologialla tai sytologialla.
3. Tutkimuslääkehoidon alussa ne, joilla oli aiemman kasvaimen vastaisen hoidon ratkaisematon jäännöstoksisuus yli CTCAE-tason 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja tason 2 neurotoksisuutta, joka johtuu aikaisemmasta kasvainten vastaisesta hoidosta. Aiemmin esiintyi kallonsisäistä verenvuotoa, joka ei liittynyt kasvaimeen.

4. Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten historia, lukuun ottamatta seuraavia:

   1. Pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on parannettu, joilla ei ole aktiivisuutta ≥ 5 vuoteen ja joilla on erittäin alhainen uusiutumisen riski ennen kuin ne valitaan tutkimukseen;
   2. Ei-melanooma ihosyöpä tai pahanlaatuinen pisamia muistuttava nevus, joka on hoidettu asianmukaisesti ja jossa ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta;
   3. Karsinooma in situ riittävällä hoidolla eikä merkkejä taudin uusiutumisesta.
5. Aivokalvon metastaasin diagnosointi kliinisten oireiden tai kuvantamisen tai aivo-selkäydinnesteen tai aivoparenkymaalisen etäpesäkkeen, yhdistettynä aivokalvon metastaaseihin, avulla.
6. Potilaat, jotka ovat allergisia MRI-varjoaineelle gadoliniumille tai jotka eivät siedä magneettikuvauksia (kuten sydämentahdistimet, metallit kehossa jne.).
7. Tutkijan arvioiden mukaan on olemassa vakavia tai huonosti hallittuja systeemisiä sairauksia, kuten huonosti hallinnassa oleva verenpaine, aktiivinen verenvuodolle altis kokoonpano tai aktiivinen infektio. Kroonisia sairauksia ei tarvitse tarkistaa.
8. Kliinisesti vakava ruoansulatuskanavan epänormaali toiminta, joka voi vaikuttaa lääkkeiden saantiin, kuljetukseen tai imeytymiseen, kuten kyvyttömyys ottaa lääkkeitä suun kautta, hallitsematon pahoinvointi tai oksentelu, laaja-alainen maha-suolikanavan resektio, parantumaton toistuva ripuli, atrofia Gastriitti, parantumattomat mahasairaudet, jotka vaativat protonia pumpun estäjät pitkään, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus jne.
9. Maksan enkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai kirroosi.

10. Täytä jokin seuraavista sydäntutkimuksen tuloksista:

    1. Keskimääräinen QT-ajan (QTcF) arvo Friderician kaavalla korjattuna, saatu 3 EKG-tutkimuksesta levossa > 470 ms;
    2. Lepo-EKG viittaa siihen, että on olemassa erilaisia ​​kliinisesti merkittäviä rytmejä, johtumis- tai EKG:n morfologisia poikkeavuuksia, jotka tutkija arvioi (kuten täydellinen vasemman nipun haarakatkos, 3 asteen eteiskatkos, 2 asteen eteinen kammiokatkos ja PR-väli> 250 ms jne. );
    3. On olemassa tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai alle 40-vuotiaiden lähisukulaisten selittämätön äkillinen kuolema tai QT-ajan piteneminen Kaikki samanaikaiset lääkkeet välissä;
    4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 %.

11. Riittämätön luuydinreservi tai elintoiminto, joka saavuttaa jonkin seuraavista laboratoriorajoista (ei korjaavaa hoitoa 1 viikon sisällä ennen verinäytteen laboratoriotutkimusta):

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5×109/l;
    2. Verihiutaleiden määrä <100×109/l;
    3. Hemoglobiini <90 g/l (<9 g/dl);
    4. Jos maksametastaasseja ei ole selvää, alaniiniaminotransferaasi > 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN); jos maksassa on etäpesäkkeitä, alaniiniaminotransferaasi > 5 × ULN;
    5. Jos maksametastaasseja ei ole selvää, aspartaattiaminotransferaasi > 2,5 × ULN; jos maksassa on etäpesäkkeitä, aspartaattiaminotransferaasi > 5 × ULN;
    6. Jos maksametastaasseja ei ole selvää, kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN; tai Gilbertin oireyhtymä (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasi, kokonaisbilirubiini > 3 × ULN;
    7. Kreatiniini > 1,5 x ULN ja kreatiniinin puhdistumanopeus < 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla); Vain kun kreatiniini > 1,5 × ULN, kreatiniinin puhdistuma on vahvistettava;
    8. Seerumin albumiini (ALB) <28 g/l;
12. Aktiiviset sieni-, bakteeri- ja/tai virusinfektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa.
13. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimusjakson aikana.
14. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaatinut säteilykeuhkotulehdus tai jokin kliinisesti aktiivisesta interstitiaalinen keuhkosairaus.
15. Sinulla on aiemmin ollut yliherkkyys jollekin almonertinibin aktiivisille tai inaktiivisille aineosille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne kuin almonertinib tai saman luokan almonertinibi.
16. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon silmäsairaus (erityisesti vaikea kuivasilmäinen oireyhtymä, kuiva keratokonjunktiviitti, vakava altistuminen keratiitti tai muut sairaudet, jotka voivat lisätä epiteelivaurioita) voivat lääkärin harkinnan mukaan lisätä potilaan turvallisuutta Seksuaalinen riski; tai niille, joilla on leikkausta vaativia silmähäiriöitä tai joiden odotetaan tarvitsevan kirurgista hoitoa tutkimusjakson aikana.
17. Potilaat, jotka saattavat noudattaa huonosti tutkimuksen menettelyjä ja vaatimuksia tutkijan arvioiden mukaan, kuten potilaat, joilla on selkeä historiallinen neurologinen tai mielenterveyshäiriö (mukaan lukien epilepsia tai dementia) ja jotka kärsivät tällä hetkellä mielenterveyshäiriöistä.
18. Tutkija arvioi, että potilailla on sairauksia, jotka vaarantavat potilaan turvallisuuden tai häiritsevät tutkimuksen arviointia.