Almonertinib som førstelinjebehandling hos patienter med EGFR-mutationer positive ved avanceret NSCLC med hjernemetastaser (ACHIEVE)

Inklusionskriterier:

1. Alder fra 18 til 75 år.
2. Histologi eller cytologi er bekræftet at være NSCLC, billeddiagnostik bekræftet at være fremskreden NSCLC med hjernemetastaser (inklusive recidiverende eller nydiagnosticerede fremskredne patienter efter tidligere kirurgisk behandling; ifølge AJCC ottende udgave af lungekræftstadiestandarder).
3. Tumorvævsprøver eller blodprøver er bekræftet at være EGFR-følsomme mutationer (herunder exon 19-deletion eller L858R, både alene eller sameksisterende med andre EGFR-mutationer). Tumorvæv er førstevalg til undersøgelse; hvis tumorvævet ikke er tilgængeligt, eller patienten ikke kan acceptere en vævsbiopsi, kan der sendes en blodprøve.
4. Har ikke modtaget nogen systemisk behandling. For patienter, der har modtaget lokal behandling, kan læsionen inden for rammerne af den lokale behandling ikke bruges som mållæsion, medmindre læsionen er progredieret.
5. Ifølge RECIST1.1 har patienten mindst én intrakraniel mållæsion og én ekstrakraniel mållæsion. Kravene til mållæsioner er: målbare læsioner, der ikke har gennemgået lokal behandling såsom bestråling eller er tydeligt fremskreden efter lokal behandling, med den længste diameter ved baseline ≥10 mm (hvis det er en lymfeknude, kræves den maksimale korte diameter for at være ≥15 mm).
6. Hjernetilstanden er stabil i mindst 2 uger før undersøgelsens lægemiddelbehandling uden nogen systemisk (oral eller parenteral) kortikosteroid eller antikonvulsiv lægemiddelbehandling. Ikke-absorberbare kortikosteroider kan anvendes lokalt og inhaleres i henhold til indikationerne.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fysiske statusscore er 0 eller 1 og er ikke forværret mindst 2 uger før undersøgelsens lægemiddelbehandling, og den forventede overlevelsesperiode er ikke mindre end 12 uger.
8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er villige til at tage passende præventionsforanstaltninger og bør ikke amme fra at underskrive det informerede samtykke til 6 måneder efter den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen; mandlige patienter er villige til at tage passende præventionsforanstaltninger fra at underskrive det informerede samtykke til 6 måneder efter den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen. Brug barriereprævention (dvs. kondomer).
9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urin-HCG-test inden for 7 dage før optagelse i undersøgelsen, og de skal være ikke-ammende.
10. Forsøgspersonen deltog frivilligt og underskrev en skriftlig samtykkeerklæring.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et af følgende:

   1. Tidligere modtaget behandling med EGFR-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) (såsom erlotinib, gefitinib, icotinib, afatinib, osimertinib og almonertinib osv.));
   2. Inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet har patienten gennemgået større operationer (såsom kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi osv.) eller gennemgået mindre traumatisk kirurgi (biopsi, bronkoskopi og thoraxdrænage). Definitionen af ​​større operation refererer til niveau 3 og niveau 4 operation specificeret i "Administrative foranstaltninger til klinisk anvendelse af medicinsk teknologi" i bilag H, som blev implementeret 1. november 2018;
   3. Bortset fra patienter, der har modtaget lokal strålebehandling (palliativ knoglestrålebehandling for ikke-mållæsioner) inden for 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet; inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet er mere end 30 % af knoglemarven blevet bestrålet (beregnet område af knoglemarven) Se bilag I), eller modtaget omfattende strålebehandling; modtog strålebehandling af hele hjernen på grund af denne sygdom før indskrivning;
   4. Tilbagefald inden for 6 måneder efter adjuverende eller neoadjuverende behandling for tidlig lungecancer; hvis der er både neoadjuverende terapi og adjuverende terapi, beregnes den adjuverende behandlingstid;
   5. Inden for 14 dage før den første administration af forskningslægemidlet er kinesisk medicin og præparater med antitumorterapi eller antitumoradjuverende terapi blevet brugt (se bilag E for listen over lægemidler);
   6. Der er pleural effusion/peritoneal effusion, der kræver klinisk intervention (patienter, der ikke behøver at dræne effusionen, eller som er stabile i 2 uger eller mere kan inkluderes i gruppen); der er perikardiel effusion (en lille mængde perikardium, der er stabil i 2 uger eller mere) Væskeudstrømning tillades at komme ind i gruppen). Hvis antitumorlægemidler er blevet brugt lokalt (såsom perfusion i brysthulen) under dræning, skal mindst 5 lægemiddelhalveringstider eller 21 dage (alt efter hvad der er kortest) elueres før den første administration af undersøgelsesbehandlingen, før de kan inkluderes i gruppen;
   7. Har inden for 7 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet brugt stærke CYP3A4-hæmmere, stærke inducere eller snævert terapeutiske vindueslægemidler med følsomme substrater, eller har brug for at fortsætte med at modtage disse lægemidler i undersøgelsesperioden (se appendiks E for listen over stoffer);
   8. Modtager lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet eller kan forårsage torsades de pointes, eller har behov for at fortsætte med at modtage disse lægemidler i undersøgelsesperioden (se bilag E for lægemiddelliste og udvaskningstid);
   9. De 5 halveringstider for undersøgelseslægemidlet, der deltager i andre kliniske forsøg som forsøgsperson eller stadig er i andre kliniske forsøg inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er længst (bortset fra screeningsfejl).
2. Blandet SCLC og blandet NSCLC, storcellet neuroendokrin karcinom og sarcomatoid karcinom bekræftet af histologi eller cytologi.
3. Ved begyndelsen af ​​studiets lægemiddelbehandling, dem med uafklaret resterende toksicitet fra tidligere antitumorbehandling større end CTCAE niveau 1, bortset fra hårtab og niveau 2 neurotoksicitet forårsaget af tidligere antitumor. Tidligere forekom intrakraniel blødning, der ikke var relateret til tumoren.

4. Anamnese med andre primære maligne tumorer, bortset fra følgende:

   1. Ondartede tumorer, der er blevet helbredt, har ingen aktivitet i ≥5 år og har en meget lav risiko for tilbagefald, før de bliver udvalgt til undersøgelsen;
   2. Ikke-melanom hudkræft eller ondartet fregnelignende nævus, der er blevet tilstrækkeligt behandlet og ikke har tegn på sygdomsgentagelse;
   3. Carcinom in situ med tilstrækkelig behandling og ingen tegn på sygdomsgentagelse.
5. Diagnose af meningeal metastase gennem kliniske symptomer eller billeddiagnostik eller cerebrospinalvæske, eller parenkymmetastase i hjernen kombineret med meningeal metastase.
6. Patienter, der er allergiske over for MR-kontrastmiddel gadolinium, eller som ikke kan tåle MR-undersøgelser (såsom pacemakere, metaller i kroppen mv.).
7. Som det vurderes af investigator, er der nogen alvorlige eller dårligt kontrollerede systemiske sygdomme, såsom dårligt kontrolleret hypertension, aktiv blødningstilbøjelig konstitution eller aktiv infektion. Ingen grund til at tjekke for kroniske sygdomme.
8. Klinisk alvorlig abnorm mave-tarmfunktion, som kan påvirke indtagelse, transport eller absorption af lægemidler, såsom manglende evne til at tage medicin oralt, ukontrollerbar kvalme eller opkastning, historie med omfattende gastrointestinal resektion, uhelbredt tilbagevendende diarré, atrofi Gastritis, uhelbredte mavesygdomme, der kræver proton pumpehæmmere i længere tid, Crohns sygdom, colitis ulcerosa mv.
9. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller skrumpelever.

10. Mød et af følgende resultater af hjerteundersøgelser:

    1. Den gennemsnitlige værdi af QT-interval (QTcF) korrigeret med Fridericias formel opnået fra 3 EKG-undersøgelser i hvile > 470 msek;
    2. Hvile-EKG antyder, at der er forskellige klinisk signifikante rytmer, lednings- eller EKG-morfologiske abnormiteter, der bedømmes af investigator (såsom komplet venstre grenblok, 3 graders atrioventrikulær blokering, 2 graders atriumventrikulær blokering og PR-interval > 250 msek osv. );
    3. Der er faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmier, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død eller forlænget QT hos nærmeste familiemedlemmer under 40. Eventuelle samtidig medicin i intervallet;
    4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%.

11. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion, når en af ​​følgende laboratoriegrænser (ingen korrigerende behandling inden for 1 uge før laboratorieundersøgelse af blodprøvetagning):

    1. Absolut neutrofiltal <1,5×109 / L;
    2. Blodpladetal <100×109 / L;
    3. Hæmoglobin <90 g/L (<9 g/dL);
    4. Hvis der ikke er tydelig levermetastase, alaninaminotransferase > 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN); hvis der er levermetastaser, alaninaminotransferase> 5×ULN;
    5. Hvis der ikke er tydelig levermetastase, aspartataminotransferase > 2,5×ULN; hvis der er levermetastase, aspartataminotransferase > 5×ULN;
    6. Hvis der ikke er tydelig levermetastase, total bilirubin > 1,5×ULN; eller Gilbert syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser, total bilirubin > 3×ULN;
    7. Kreatinin>1,5×ULN og kreatininclearance-hastighed <50 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel); Kun når kreatinin>1,5×ULN, kreatininclearance rate skal bekræftes;
    8. Serumalbumin (ALB) <28 g/L;
12. Aktive svampe-, bakterie- og/eller virusinfektioner, der kræver systemisk behandling.
13. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsesperioden.
14. En historie med interstitiel lungesygdom, en historie med lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, en historie med strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
15. Har en historie med overfølsomhed over for aktive eller inaktive ingredienser i almonertinib eller over for lægemidler med lignende kemisk struktur som almonertinib eller samme klasse af almonertinib.
16. Enhver alvorlig eller ukontrolleret øjensygdom (især alvorligt tørre øjensyndrom, tør keratoconjunctivitis, alvorlig eksponeringskeratitis eller andre sygdomme, der kan øge epitelskader) kan øge patientens sikkerhed efter lægens vurdering Seksuel risiko; eller dem med øjenabnormiteter, der kræver operation eller forventes at kræve kirurgisk behandling i løbet af undersøgelsesperioden.
17. Patienter, der kan have dårlig overholdelse af undersøgelsens procedurer og krav som vurderet af investigator, såsom patienter, der har en klar historie med neurologiske eller mentale lidelser (herunder epilepsi eller demens), og som i øjeblikket lider af psykiske lidelser.
18. Investigator vurderer, at der er patienter med tilstande, der bringer patientens sikkerhed i fare eller forstyrrer evalueringen af ​​undersøgelsen.