CAP における敗血症の進行を防ぐためのクラリスロマイシン治療 (REACT) (REACT)
市中肺炎における敗血症の進行を防ぐためのバイオマーカーに基づく早期エラリスロマイシン治療: React ランダム化臨床試験
調査の概要
詳細な説明
敗血症は今日、世界的な罹患率と死亡率の主な原因の 1 つとして認識されています。 世界的なデータを分析した結果、毎年 4,900 万人が新たに病院に入院し、そのうち 1,100 万人が死亡していることが明らかになりました 1。 敗血症は、感染に対する宿主の反応の調節不全により発症する、生命を脅かす臓器の機能不全です。死亡率は 20 ～ 25% の範囲です2。 敗血症を引き起こす最も一般的な感染症は、下気道感染症（LRTI）、主に市中肺炎（CAP）です3。
過去数十年間、敗血症による実質的な死亡率を減少させるために数多くの試みが行われてきた。 敗血症の標準治療 (SoC) 治療は、2004 年以来 4 年ごとに発行される生存敗血症キャンペーン (SSC) ガイドラインによって枠組み化されています (最終発行は 2021 年)4。 これらのガイドラインの根幹は、抗生物質と輸液の静脈内投与の早期投与です。 SSC ガイドラインのすべての版において、「早期」とは敗血症の認識から 1 時間未満を意味します。 専門家らは、死亡率を下げる秘訣は、感染に対する宿主の調節不全の反応が誇張され、抑制できなくなる前に早期に介入することであると認識している。 彼らは、介入が 1 時間遅れるごとに、生存の確率が相対的に 7.6% ずつ減少すると述べています5。 次に、実際のあいまいさは、臨床的悪化が現れる前に敗血症プロセスの開始をどのようにして認識できるかという点に移ります。
現在の戦略を達成する唯一の方法は、バイオマーカーの増加を早期介入に結び付ける戦略を実行することです。 このバイオマーカーは、測定された循環タンパク質またはバイオスコアのいずれかです。 この戦略がどのように機能するかを示す一例は、最近欧州医薬品庁 (EMA) によって承認された初期の新型コロナウイルス感染症 (2019 年コロナウイルス感染症) のバイオマーカーに基づく治療です6。 バイオマーカー suPAR (可溶性ウロキナーゼ プラスミノーゲン アクチベーター受容体) は、重度の呼吸不全のリスクがある患者を認識するツールとして使用され、アナキンラという薬剤の投与開始のガイドとなりました。 これにより、全体で 64% の臨床効果が得られ7、EMA によって感染症に対して承認された最初の早期精密介入となりました8。 早期介入の指針となる suPAR の登録カットオフは 6 ng/ml 以上です。
suPAR アッセイは米国では市販されていません。 ただし、SAVE-MORE 試験に登録されたすべての患者は、血漿可溶性ウロキナーゼ プラスミノーゲン活性化因子受容体 (suPAR) レベルが 6 ng/mL 以上であることが必要でした。 SAVE-MORE は、血漿 suPAR ≧ 6 ng ml によって呼吸不全に進行するリスクがあると確認された COVID-19 患者 594 名を対象に、IL-1α/β 阻害剤であるアナキンラの有効性と安全性を評価した二重盲検ランダム化比較試験です。 -1、85.9% (n = 510) がデキサメタゾンを受けていました。 SAVE-MORE 試験で研究されたのと同様の集団を特定するために、suPAR ≧ 6 ng/mL である可能性が最も高い患者を選択する代替の患者特定方法が米国食品医薬品局 (FDA) によって開発されました。一般的に測定された患者の特徴に基づいています（付録 I）。 このスコアには 8 つの臨床変数が含まれており、変数のうち少なくとも 3 つを満たす患者は早期にアナキンラ治療を受ける必要があります 9,10。 以下の 8 つの基準のうち少なくとも 3 つを満たす患者は、ベースラインで suPAR ≧ 6 ng/mL である可能性が高いと考えられます。 i) 年齢 75 歳以上。 ii) 酸素補給の必要性。 iii) 現在/以前の喫煙状況。 iv) 逐次臓器不全評価 (SOFA) スコア 3 以上。 v) 好中球対リンパ球比 (NLR) が 7 以上。 vi) 血中ヘモグロビン 10.5 g/dL 以下。 vii) 虚血性脳卒中の病歴; viii) 血中尿素 50 mg/dL 以上および/または腎疾患の病歴。 SmPC によると、suPAR は、救急部門 (ED) で患者の自宅退院の有無をトリアージするために使用されるバイオマーカーです。 6ng/mlを超えるレベルの場合は入院が推奨されます11。
この精密に組み込まれたアプローチにより、補助的な治療により宿主の過剰な反応が軽減され、結果が改善される可能性があります。 マクロライドは、抗生物質と抗炎症作用の両方を兼ね備えているため、ユニークな種類の薬剤です。 いくつかのメタ分析により、治療にマクロライドを追加すると市中肺炎（CAP）による死亡率が低下することが証明されています12。 しかし、マクロライド系治療による死亡率の利点はメタ分析から得られており、そのような利点を実証するランダム化臨床試験 (RCT) はこれまでのところ発表されていません。 これは、欧州集中治療学会と欧州臨床微生物感染症学会（ESCMID）が最近発表した重症CAPの管理に関するガイドラインでも厳しく批判されており、β-ラクタムとマクロライドの併用が推奨されている。証拠の質が低いと特徴づけられる13。
市中肺炎（CAP）患者におけるマクロライドによる早期介入の価値を検証する利用可能な唯一のRCTはACCESS（市中肺炎における炎症反応を軽減し、転帰を改善するための経口クラリスロマイシンのランダム化臨床試験）である（EudraCT番号2020-） 004452-15; ClinicalTrials.gov NCT04724044）。 ACCESS試験の対象基準には精密療法の特徴があり、参加者は全身性炎症反応症候群の基準のうち少なくとも2つを満たし、SOFA（逐次臓器不全評価）スコアが2以上、循環プロカルシトニンが0.25のCAPを有する成人であった。 ng/ml以上。 ACCESSには、クラリスロマイシンの早期抗炎症臨床効果を示す複合主要評価項目がありました。 エンドポイントを達成した患者は、治験薬の開始から 4 日目までに 2 つの条件 A と B の両方を満たしている必要があります。条件 A は呼吸器症状スコア (RSS) の少なくとも 50% の減少として定義されます。条件Ｂは、ベースラインＳＯＦＡスコアおよび／または良好なＰＣＴ動態の少なくとも３０％減少として定義される（ベースラインＰＣＴの少なくとも８０％減少または０．２５ｎｇ／ｍｌ未満のＰＣＴとして定義される）。 この研究は、SoC + プラセボ群に無作為化された患者の 38.3%、SoC + クラリスロマイシン群に無作為化された患者の 67.9% で主要評価項目を達成したため、主要評価項目に成功しました (p<0.0001)。 ACCESS 研究はまた、すべての二次評価項目で、主に敗血症の進行の予防を示す評価項目で顕著な有効性を示しました。
28 日間の追跡調査中に、SoC とプラセボで治療した患者の 11.30% が敗血症に進行したのに対し、経口クラリスロマイシンとプラセボで治療した患者はわずか 2.25% (ハザード比 0.19; p: 0.009) SoC とプラセボで治療した患者の 27.8%経口クラリスロマイシンとプラセボで治療した患者のわずか14.8％と比較して、プラセボは28日間の追跡調査中に新たな敗血症エピソードを発症した（ハザード比0.48; p: 0.009）。 SoC とプラセボで治療された患者の 65.4% は、経口クラリスロマイシンとプラセボで治療された患者の 78.4% と比較して、生きて退院しました (ハザード比 1.38; p: 0.027)。 事後分析では、研究参加者の 87.4% が次の時点で会議を行っていたことが示されました。 FDA 臨床スコアが少なくとも 3 つある場合、suPAR 6 ng/ml 以上である可能性が高くなります。 これは、suPARの使用により、クラリスロマイシン治療の早期開始により敗血症や臓器機能不全への進行予防の恩恵を受ける可能性が高い初期のCAP患者を区別できることを意味します。
ACCESS研究のデータはまた、主要評価項目が達成される4日目までにCAPで起こる免疫調節不全の調節に対するクラリスロマイシン治療の有意な効果を示した。 これらのデータは、刺激後の TNFα (腫瘍壊死因子アルファ) の産生向上、循環インターロイキン (IL)-10 の減少、および IL-8/IL-10 比の改善に向けた循環単球の機能の改善を示しています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Evangelos J Giamarellos-Bourboulis, MD, Phd
- 電話番号：0030 2105831994
- メール：egiamarel@med.uoa.gr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Athanasia Chatzianastasiou, Phd
- 電話番号：6938262747
- メール：n.chatzianastasiou@sepsis.gr
研究場所
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Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- 1st Department of Internal Medicine - General Hospital of Athens "Sismanogleio-Amalia Fleming"
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コンタクト：
- Nikolaos Tsokos, MD, PhD
- 電話番号：6973388487
- メール：ntsokos@hotmail.com
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Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- 1st Department of Internal Medicine, AHEPA University General Hospital of Thessaloniki
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コンタクト：
- Simeon Metallidis, MD, PhD
- 電話番号：6944361931
- メール：metallidissimeon@yahoo.gr
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Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- 1st Department of Internal Medicine, EVANGELISMOS Athens General Hospital
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コンタクト：
- Theano Kontopoulou, MD, PhD
- 電話番号：6944690525
- メール：tkontopoulou@yahoo.gr
-
Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- 1st Department of Internal Medicine, General University Hospital of Ioannina
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コンタクト：
- Charalampos Milionis, MD, PhD
- 電話番号：6944521512
- メール：hmilioni@uoi.gr
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Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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コンタクト：
- Eleni Mpoutati, MD, PhD
- 電話番号：0030 6932434399
- メール：eboutati@med.uoa.gr
-
Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- 2nd Department of Internal Medicine, THRIASIO General Hospital of Elefsis
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コンタクト：
- Zoi Alexiou, MD, PhD
- 電話番号：6944820763
- メール：z_alexiou@yahoo.gr
-
Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- 2nd Department of Internal Medicine, University General Hospital of Alexandroupolis
-
コンタクト：
- Periklis Panagopoulos, MD, PhD
- 電話番号：6944410495
- メール：ppanago@med.duth.gr
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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コンタクト：
- Antonios Papadopoulos, MD, PhD
- 電話番号：0030 6977302400
- メール：antpapa1@otenet.gr
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Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- 6th Pulmonary Medicine Department, SOTIRIA General Hospital of Chest Diseases of Athens
-
コンタクト：
- Ioannis Dimitroulis, MD, PhD
- 電話番号：6932666007
- メール：idimit@hotmail.com
-
Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- Department of Chest Medicine, EVANGELISMOS Athens General Hospital
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コンタクト：
- Paraskevi Katsaounou, MD, PhD
- 電話番号：0030 2132033384
- メール：paraskevikatsaounou@gmail.com
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Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- Department of Internal Medicine, Larissa University General Hospital
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コンタクト：
- George Dalekos, MD, PhD
- 電話番号：6937759699
- メール：georgedalekos@gmail.com
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Athens、ギリシャ
- まだ募集していません
- Department of Pulmonary Medicine, General Hospital of Kerkira
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コンタクト：
- Ilias Papanikolaou, MD, PhD
- 電話番号：6974305925
- メール：icpapanikolaou@hotmail.com
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- 1st Department of Internal Medicine, KORGIALENEIO-BENAKEIO E.E.S. Athens General Hospital
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コンタクト：
- Vassiliki Tzavara, MD, PhD
- 電話番号：0030 6944849808
- メール：vtzavara2015@gmail.com
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- 3rd University Department of Internal Medicine, SOTIRIA Athens General Hospital of Chest Diseases
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コンタクト：
- Garyfallia Poulakou, MD, PhD
- 電話番号：6945597583
- メール：gpoulakou@gmail.com
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- 1st University Department of Pulmonary Medicine, SOTIRIA General Hospital of Chest Diseases of Athens
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コンタクト：
- Petros Bakakos, MD, PhD
- 電話番号：6974748113
- メール：petros44@hotmail.com
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- Department of Internal Medicine, Patras University General Hospital
-
コンタクト：
- Karolina Akinosoglou, MD, PhD
- 電話番号：6977762897
- メール：akin@upatras.gr
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- 1st Department of Internal Medicine, THRIASIO General Hospital of Elefsis
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コンタクト：
- Styliani Sympardi, MD, PhD
- 電話番号：6971863078
- メール：lianasympa@hotmail.com
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- 2nd Department of Internal Medicine, TZANEIO Piraeus General Hospital
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コンタクト：
- Georgios Chrysos, MD, PhD
- 電話番号：6945432120
- メール：gchrysos@gmail.com
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- 3rd Department of Internal Medicine - General State Hospital of Nikaia "Saint Panteleimon" - West Attica General Hospital
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コンタクト：
- Ilias Skopelitis, MD, PhD
- 電話番号：6944688196
- メール：iskopelitis@hotmail.com
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- Emergency Department, TZANEIO Piraeus General Hospital
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コンタクト：
- Styliani Gerakari, MD, PhD
- 電話番号：6973308684
- メール：sgerakari76@gmail.com
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- 1st Department of Internal Medicine, G. GENNIMATAS Athens General Hospital
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コンタクト：
- Georgios Adamis, MD, PhD
- 電話番号：6937463999
- メール：geo.adamis@gmail.com
-
Athens、ギリシャ
- 募集
- 3rd Department of Internal Medicine, General Hospital of Athens KORGIALENEIO- BENAKEIO E.E.S.
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コンタクト：
- Maria Chini, MD, PhD
- 電話番号：6944576476
- メール：mariachini@gmail.com
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上の年齢
- 男性または女性の性別
- 生殖年齢の女性の場合、研究期間中に二重避妊法を使用する意欲があること
- 患者から提供される書面によるインフォームドコンセント。 意思決定能力のない被験者の場合は、国内法に従って法的に指定された代理人からインフォームド・コンセントを取得する必要があります。
- 市中肺炎（CAP）
- 以下の兆候のうち少なくとも 2 つの症状の存在: i) 咳。 ii) 化膿性喀痰の喀出。 iii) 呼吸困難。および/または iv) 胸膜炎性胸痛
- PCT ≥0.25 ng/ml
- suPAR ≥6 ng/ml
除外基準:
- 18歳未満
- 書面によるインフォームドコンセントの拒否
- ステージIVの悪性腫瘍
- どれも復活しない決断
- 非侵襲的換気または機械的換気を必要とする患者
- 集中治療室への入院
- SARS-CoV-2 による感染
- -過去15日を超える期間にわたる、プレドニゾン0.4 mg/kg以上の1日用量でのコルチコステロイドの経口またはIV摂取
- 研究中のCAPの現在のエピソードにおけるマクロライドの摂取
- ヒト免疫不全ウイルスによる既知の感染症
- 2か月を超える慢性的な抗サイトカイン治療
- ECGにおける安静時のQTc間隔が500ミリ秒以上、または既知のQT延長症候群の病歴がある
- マクロライドに対するアレルギーの病歴
- アステミゾール、シザプリド、ドペリドン、ピモジド、テルフェナジン、ミダゾラム、ラノラジン、麦角アルカロイド（例、麦角アルカロイド）の同時経口摂取。 エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン）、ロミタピドおよびコルヒチン。患者は、治験参加中にこれらの薬剤を中止した場合、治験に参加できる可能性があります。
- トルサード・ド・ポワント不整脈の病歴
- ロボスタチンまたはシンバスタチンの同時摂取。患者は、治験参加中にこれらの薬剤を中止した場合、治験に参加できる可能性があります。
- 末期肝不全および末期腎不全の併発。
- 重度の低カリウム血症または重度の低マグネシウム血症。これらの電解質障害のいずれかが回復したら、患者を登録することができます。
- マクロライド摂取に矛盾がある場合
- 妊娠中または授乳中。 妊娠の可能性のある女性は、研究に参加する前に尿妊娠検査によってスクリーニングされます。
- 過去30日以内の他の介入試験への参加
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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プラセボコンパレーター：プラセボ
これらの患者は12時間ごとに1錠のプラセボ錠剤で治療され、重篤なCAP13に対する現在のESCMIDガイドラインに基づいて、すべての患者に少なくとも1つの抗生物質（アンピシリン/スルバクタム、アモキシシリン/クラブラン酸、ピペラシリン/タゾバクタム、セフトリアキソン、セフォタキシム）を投与することが推奨される。 、セフタロリン、モキシフロキサシン）。
合計の治療期間は 7 日間です。前述の抗生物質の用量、投与計画、投与経路および投与方法、および治療期間は、関連する SmPC に記載されています (参考文献から入手可能)。
ただし、主治医は、多剤耐性病原体の危険因子、微生物学の結果、および地域の疫学に基づいて抗菌治療を変更する場合があります。
すべての SoC 治療製品とクラリスロマイシンは、治験が実施されるギリシャでの使用が認可されています。
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活性治験薬と同様の外観の経口錠剤
他の名前：
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アクティブコンパレータ：クラリスロマイシン
これらの患者は、クラリスロマイシン 500 mg を 1 日 2 回、7 日間経口投与され、重症 CAP13 に対する現在の ESCMID ガイドラインに基づいて、すべての患者に少なくとも 1 種類の抗生物質（アンピシリン/スルバクタム、アモキシシリン/クラブラン酸、ピペラシリン/タゾバクタム、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフタロリン、モキシフロキサシン）。
合計の治療期間は 7 日間です。前述の抗生物質の用量、投与計画、投与経路および投与方法、および治療期間は、関連する SmPC に記載されています (参考文献から入手可能)。
ただし、主治医は、多剤耐性病原体の危険因子、微生物学の結果、および地域の疫学に基づいて抗菌治療を変更する場合があります。
すべての SoC 治療製品とクラリスロマイシンは、治験が実施されるギリシャでの使用が認可されています。
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クラリスロマイシン500mgの内服錠
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ベースライン呼吸器症状スコアの変化
時間枠：4日
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咳嗽（0～3）、呼吸困難（0～3）、化膿性痰喀痰（0～3）、および胸膜炎性胸痛（0）の症状のスコアの合計（0～12）の少なくとも50パーセント（％）の減少-3) ベースラインと研究 4 日目の間
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4日
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ベースライン合計逐次臓器不全評価 (SOFA) スコアの変化
時間枠：4日
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ベースラインの逐次臓器不全評価（SOFA）スコアと研究4日目の測定された逐次臓器不全評価（SOFA）スコアとの間の少なくとも30パーセント（％）の減少。
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4日
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血漿 PCT および血漿 IL-10 または IL-8 対 IL-10 比の両方のベースラインの変化
時間枠：4日
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来院 4 の血漿 PCT がスクリーニング時のベースライン PCT から少なくとも 80% 減少している、または 0.25 ng/ml 未満であり、かつ ([来院 4 の血漿 IL-10 が来院 1 の IL-10 から少なくとも 25% 減少している、または検出下限を下回っている] または [4 日目の IL-8 対 IL-10 比は、訪問 1 の IL-8 対 IL-10 比から 15% 未満減少している])。
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4日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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SoC に投与される抗生物質の増量の必要性。
時間枠：28日
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これは、ベースラインで投与された SoC 抗生物質がより広域スペクトルの抗生物質に変化したものと考えられます。
|
28日
|
|
サバイバル
時間枠：28日
|
生きて退院は28日目まで
|
28日
|
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サイトカインの産生
時間枠：4日
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訪問1から4日目のPBMCによるサイトカイン産生の変化
|
4日
|
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28日死亡率
時間枠：28日
|
28日死亡率とCAP関連免疫調節不全の改善スコアとの関連性
|
28日
|
|
90日死亡率
時間枠：90日
|
90日死亡率とCAP関連免疫調節不全の改善スコアとの関連性
|
90日
|
|
料金
時間枠：90日
|
入院費用
|
90日
|
|
治癒試験（TOC）の来院時にCAPの解決に成功した患者の数。
時間枠：14日間
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これは、クラリスロマイシン感受性肺炎球菌とクラリスロマイシン耐性肺炎球菌に感染または定着した患者についても個別に分析され、RSS の完全な解決として定義されます。
|
14日間
|
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ベースライン逐次臓器不全評価 (SOFA) スコアの変化
時間枠：8日間
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治療終了（EOT）来院時のベースラインSOFAスコアの50％以上の減少の達成
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8日間
|
|
血漿 PCT および血漿 IL-10 または IL-8 対 IL-10 比の両方のベースラインの変化
時間枠：8日間
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治療終了（EOT）訪問時のCAP関連免疫調節不全の改善スコア（検査手順のセクションを参照）
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8日間
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Evangelos J Giamarellos-Bourboulis, MD, Phd、Hellenic Sepsis Study Group
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- REACT
- 2023-507295-40 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。