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克拉霉素治疗预防 CAP 败血症进展 (REACT) (REACT)

2024年4月24日 更新者：Hellenic Institute for the Study of Sepsis

生物标志物引导的早期依拉霉素治疗可预防社区获得性肺炎脓毒症进展：React 随机临床试验

REACT RCT 的主要目标是优化 ACCESS 试验中显示的克拉霉素辅助治疗的临床益处，并为 suPAR 指导下早期开始辅助口服克拉霉素预防 CAP 患者进展为脓毒症的临床益处提供证据有一定风险。 这可以通过将临床获益与改善 CAP 免疫失调的治疗效果相结合的终点来实现。 REACT 的次要目标是调查克拉霉素早期辅助治疗对治愈试验 (TOC) 就诊时 CAP 消退的影响。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

脓毒症如今被认为是全球发病率和死亡率的主要原因之一。 对全球数据的一项分析显示，每年有 4900 万新病例入院，其中 1100 万人死亡1。 脓毒症是由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。死亡率在 20% 至 25%2 之间。 导致败血症的最常见感染是下呼吸道感染 (LRTI)，主要是社区获得性肺炎 (CAP)3。

过去几十年来，人们进行了许多尝试来降低脓毒症的死亡率。 脓毒症的标准护理 (SoC) 治疗由拯救脓毒症运动 (SSC) 指南制定，该指南自 2004 年以来每四年发布一次（最后一次发布于 2021 年）4。 这些指南的支柱是早期静脉注射抗生素和液体。 在 SSC 指南的所有版本中，“早期”是指距脓毒症识别不到一小时。 专家们认识到，降低死亡率的秘诀是在宿主对感染的失调反应变得夸大且无法抑制之前尽早进行干预。 他们表示，干预每延迟一小时，生存几率就会相对降低 7.6%5。 然后，真正的模糊性在于如何在临床恶化出现之前识别脓毒症过程的开始。

实现我们当前战略的唯一方法是实施将生物标志物的增加与早期干预联系起来的战略。 该生物标志物可以是测量的循环蛋白或生物评分。 该策略如何发挥作用的一个例子是欧洲药品管理局 (EMA) 最近批准的针对早期 COVID-19（2019 年冠状病毒病）的生物标志物引导治疗6。 生物标志物suPAR（可溶性尿激酶纤溶酶原激活剂受体）被用作识别有严重呼吸衰竭风险的患者的工具，并指导阿那白滞素药物的开始使用。 这带来了 64% 的总体临床获益7，从而成为 EMA8 批准的第一个针对感染的早期精准干预措施。 指导早期干预的 suPAR 注册临界值是 6 ng/ml 或更高。

suPAR 测定法在美国尚未上市。 然而，SAVE-MORE 试验中的所有入组患者均要求血浆可溶性尿激酶纤溶酶原激活剂受体 (suPAR) 水平≥ 6 ng/mL。 SAVE-MORE 是一项双盲、随机对照试验，评估了阿那白滞素（一种 IL-1α/β 抑制剂）在 594 名患有进展为呼吸衰竭风险的 COVID-19 患者中的疗效和安全性（经血浆 suPAR ≥6 ng ml 确定） -1，其中 85.9% (n = 510) 正在接受地塞米松治疗。 为了确定 SAVE-MORE 试验中研究的可比人群，美国食品和药物管理局 (FDA) 开发了一种替代患者识别方法，以选择最有可能 suPAR ≥ 6 ng/mL 的患者基于通常测量的患者特征（附录 I）。 该评分包含 8 个临床变量，满足至少 3 个变量的患者应接受早期阿那白滞素治疗 9,10。 满足以下八个标准中至少三个的患者被认为基线时 suPAR ≥ 6 ng/mL： i) 年龄 75 岁或以上； ii) 需要补充氧气； iii) 当前/之前的吸烟状况； iv) 序贯器官衰竭评估（SOFA）评分 3 分或以上； v) 中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR) 7 或更高； vi) 血液血红蛋白 10.5 g/dL 或更低； vii) 缺血性中风病史； viii) 血尿素 50 mg/dL 或更高和/或肾脏疾病病史。 根据 SmPC 的说法，suPAR 是一种生物标志物，在急诊科 (ED) 用于对患者进行分类，以决定是否提前出院回家；水平超过 6 ng/ml 建议住院治疗11。

通过这种精确嵌入的方法，辅助治疗可以减弱宿主的过度反应并改善结果。 大环内酯类药物是一类独特的药物，因为它们结合了抗生素和抗炎特性。 多项荟萃分析证明，在治疗中添加大环内酯类药物可降低社区获得性肺炎 (CAP) 的死亡率12。 然而，大环内酯类药物治疗对死亡率的益处来自荟萃分析，迄今为止尚未发表任何随机临床试验（RCT）来证明这种益处。 欧洲重症监护学会与欧洲临床微生物学和感染性疾病学会 (ESCMID) 最近发布的严重 CAP 治疗指南也对此提出了严厉批评，其中建议将大环内酯类药物与 β-内酰胺类药物联合使用被定性为低质量证据13。

唯一可用的 RCT 测试大环内酯类药物早期干预对社区获得性肺炎 (CAP) 患者的价值是 ACCESS（一项口服克拉霉素治疗社区获得性肺炎以减轻炎症反应并改善结果的随机临床试验）（EudraCT 编号 2020- 004452-15；ClinicalTrials.gov NCT04724044）。 ACCESS试验的纳入标准具有精准治疗的特点，即受试者为CAP成人患者，至少满足全身炎症反应综合征的两项标准，SOFA（序贯器官衰竭评估）评分为2或以上，循环降钙素原为0.25纳克/毫升或更多。 ACCESS 的复合主要终点表明克拉霉素具有早期抗炎临床益处。 达到终点的患者应在研究药物开始后第 4 天同时满足两个条件 A 和 B：条件 A 定义为呼吸道症状评分 (RSS) 降低至少 50%；条件B定义为基线SOFA评分至少降低30%和/或有利的PCT动力学（定义为基线PCT降低至少80%或PCT小于0.25ng/ml）。 该研究成功实现了主要终点，因为随机分配到 SoC + 安慰剂组的 38.3% 患者和随机分配到 SoC + 克拉霉素组的 67.9% 患者达到了这一目标（p<0.0001）。 ACCESS 研究还在所有次要终点上显示出显着的功效，主要是针对预防脓毒症进展的终点：

在 28 天的随访期间，接受 SoC 和安慰剂治疗的患者中有 11.30% 进展为脓毒症，而口服克拉霉素和安慰剂治疗的患者中这一比例仅为 2.25%（风险比 0.19；p：0.009）。接受 SoC 和安慰剂治疗的患者中有 27.8% 进展为脓毒症。安慰剂在 28 天的随访期间出现了新的败血症发作，而口服克拉霉素和安慰剂治疗的患者中只有 14.8% 出现了新的败血症发作（风险比 0.48；p：0.009）；接受 SoC 和安慰剂治疗的患者中有 65.4% 活着出院，而口服克拉霉素和安慰剂治疗的患者则有 78.4% 存活出院（风险比 1.38；p：0.027）事后分析显示，87.4% 的研究参与者在至少 3 项 FDA 临床评分使他们极有可能达到 suPAR 6 ng/ml 或更高。 这意味着使用 suPAR 可以区分早期 CAP 患者，这些患者很可能通过早期开始克拉霉素治疗来预防进展为脓毒症和器官功能障碍。

ACCESS 研究的数据还显示，在达到主要终点的第 4 天，克拉霉素治疗对 CAP 中发生的免疫失调调节具有显着效果。 这些数据表明循环单核细胞的功能得到改善，在刺激后可以更好地产生 TNFα（肿瘤坏死因子-α），减少循环白介素 (IL)-10 并改善 IL-8/IL-10 比率。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

330

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

  • 姓名：Evangelos J Giamarellos-Bourboulis, MD, Phd
  • 电话号码：0030 2105831994
  • 邮箱：egiamarel@med.uoa.gr

研究联系人备份

学习地点

  • 希腊
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • 1st Department of Internal Medicine - General Hospital of Athens "Sismanogleio-Amalia Fleming"
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • 1st Department of Internal Medicine, AHEPA University General Hospital of Thessaloniki
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • 1st Department of Internal Medicine, EVANGELISMOS Athens General Hospital
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • 1st Department of Internal Medicine, General University Hospital of Ioannina
        • 接触：
          • Charalampos Milionis, MD, PhD
          • 电话号码：6944521512
          • 邮箱：hmilioni@uoi.gr
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • 2nd Department of Internal Medicine, THRIASIO General Hospital of Elefsis
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • 2nd Department of Internal Medicine, University General Hospital of Alexandroupolis
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
        • 接触：
          • Antonios Papadopoulos, MD, PhD
          • 电话号码：0030 6977302400
          • 邮箱：antpapa1@otenet.gr
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • 6th Pulmonary Medicine Department, SOTIRIA General Hospital of Chest Diseases of Athens
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • Department of Chest Medicine, EVANGELISMOS Athens General Hospital
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • Department of Internal Medicine, Larissa University General Hospital
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 尚未招聘
        • Department of Pulmonary Medicine, General Hospital of Kerkira
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • 1st Department of Internal Medicine, KORGIALENEIO-BENAKEIO E.E.S. Athens General Hospital
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • 3rd University Department of Internal Medicine, SOTIRIA Athens General Hospital of Chest Diseases
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • 1st University Department of Pulmonary Medicine, SOTIRIA General Hospital of Chest Diseases of Athens
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • Department of Internal Medicine, Patras University General Hospital
        • 接触：
          • Karolina Akinosoglou, MD, PhD
          • 电话号码：6977762897
          • 邮箱：akin@upatras.gr
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • 1st Department of Internal Medicine, THRIASIO General Hospital of Elefsis
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • 2nd Department of Internal Medicine, TZANEIO Piraeus General Hospital
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • 3rd Department of Internal Medicine - General State Hospital of Nikaia "Saint Panteleimon" - West Attica General Hospital
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • Emergency Department, TZANEIO Piraeus General Hospital
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • 1st Department of Internal Medicine, G. GENNIMATAS Athens General Hospital
        • 接触：
      • Athens、希腊
        • 招聘中
        • 3rd Department of Internal Medicine, General Hospital of Athens KORGIALENEIO- BENAKEIO E.E.S.
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 年龄等于或大于18岁
  • 性别 男性或女性
  • 对于育龄妇女，在研究期间愿意使用双重避孕方法
  • 患者提供的书面知情同意书。 对于没有决策能力的受试者，必须按照国家立法获得法定代表的知情同意
  • 社区获得性肺炎（CAP）
  • 存在至少两种以下症状： i) 咳嗽； ii) 咳出脓痰； iii) 呼吸困难；和/或 iv) 胸膜炎性胸痛
  • PCT≥0.25纳克/毫升
  • suPAR ≥6 纳克/毫升

排除标准：

  • 年龄18岁以下
  • 拒绝书面知情同意
  • 任何 IV 期恶性肿瘤
  • 任何不复苏的决定
  • 需要无创通气或机械通气的患者
  • 入住重症监护室
  • SARS-CoV-2 感染
  • 过去 15 天以上口服或静脉注射皮质类固醇，每日剂量等于或大于 0.4 mg/kg 泼尼松
  • 当前研究中的 CAP 发作期间摄入的任何大环内酯类药物
  • 已知人类免疫缺陷病毒感染
  • 任何超过两个月的长期抗细胞因子治疗
  • 心电图静息时 QTc 间期≥500 毫秒或已知长 QT 综合征病史
  • 大环内酯类药物过敏史
  • 同时口服阿司咪唑、西扎必利、多潘立酮、匹莫齐特、特非那定、咪达唑仑、雷诺嗪、麦角生物碱（例如麦角生物碱） 麦角胺和二氢麦角胺）、洛美他派和秋水仙碱；如果患者在参与试验期间停止使用这些药物，则可以参加试验。
  • 尖端扭转型室速心律失常病史
  • 同时服用洛伐他汀或辛伐他汀；如果患者在参与试验期间停止使用这些药物，则可以参加试验。
  • 同时存在终末期肝衰竭和终末期肾衰竭。
  • 严重低钾血症或严重低镁血症；一旦这些电解质紊乱中的任何一种得到恢复，患者就可以入组。
  • 大环内酯摄取的任何矛盾
  • 怀孕或哺乳期。 有生育能力的女性在纳入研究之前将通过尿妊娠测试进行筛查
  • 过去 30 天内参加过任何其他干预试验

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
安慰剂比较：安慰剂
这些患者将每 12 小时接受 1 粒安慰剂片剂治疗，建议所有患者根据当前 ESCMID 重症 CAP13 指南至少接受一种抗生素（氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢曲松、头孢噻肟） 、头孢洛林、莫西沙星）。 总治疗时间为7天。上述抗生素的剂量、给药方案、给药途径和方式以及治疗周期可以在相关SmPC中找到（可在参考文献中找到）。 然而，主治医生可能会根据多重耐药病原体的危险因素、微生物学结果和当地流行病学来调整抗菌治疗。 所有 SoC 治疗产品和克拉霉素均获授权在希腊使用，该试验将在希腊进行。
药品：平板电脑
外观与活性研究药物相似的口服片剂
其他名称：
  • Β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂或第三代头孢菌素或氟喹诺酮类药物
有源比较器：克拉霉素
这些患者将接受口服克拉霉素 500 mg，每日两次，持续 7 天，并建议所有患者根据当前 ESCMID 重症 CAP13 指南至少接受一种抗生素（氨比西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢曲松、头孢噻肟、头孢洛林、莫西沙星）。 总治疗时间为7天。上述抗生素的剂量、给药方案、给药途径和方式以及治疗周期可以在相关SmPC中找到（可在参考文献中找到）。 然而，主治医生可能会根据多重耐药病原体的危险因素、微生物学结果和当地流行病学来调整抗菌治疗。 所有 SoC 治疗产品和克拉霉素均获授权在希腊使用，该试验将在希腊进行。
药品：克拉霉素 500mg
500mg 克拉霉素口服片剂
其他名称：
  • Β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂或第三代头孢菌素或氟喹诺酮类药物

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
基线呼吸道症状评分的变化
大体时间：4天
咳嗽 (0-3)、呼吸困难 (0-3)、咳脓痰 (0-3) 和胸膜炎性胸痛 (0) 症状的评分总和 (0-12) 降低至少 50% (%) -3) 基线和研究第 4 天之间
4天
基线总序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分的变化
大体时间：4天
研究第 4 天时，基线序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分与测量的序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分之间至少下降 30% (%)。
4天
血浆 PCT 和血浆 IL-10 或 IL-8 与 IL-10 比率的基线变化
大体时间：4天
第 4 次访视时的血浆 PCT 较筛查时的基线 PCT 下降了至少 80%，或者低于 0.25 ng/ml 并且（[第 4 次访视时的血浆 IL-10 较第 1 次访视的 IL-10 下降了至少 25%，或低于检测下限]或[第 4 天的 IL-8 与 IL-10 比率较第 1 次访视的 IL-8 与 IL-10 比率下降了不到 15%]）。
4天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
需要升级 SoC 施用的抗生素。
大体时间：28天
这被认为是将 SoC 抗生素的基线给药改为更广谱的抗生素。
28天
生存
大体时间：28天
存活出院直至第 28 天
28天
细胞因子的产生
大体时间：4天
自访视 1 起第 4 天 PBMC 产生的细胞因子的变化
4天
28 天死亡率
大体时间：28天
28 天死亡率与 CAP 相关免疫失调改善评分的关联
28天
90 天死亡率
大体时间：90 天
90 天死亡率与 CAP 相关免疫失调改善评分的关联
90 天
成本
大体时间：90 天
住院费用
90 天
在治愈测试 (TOC) 访视中成功解决 CAP 的患者人数。
大体时间：14天
这还针对克拉霉素敏感和克拉霉素耐药肺炎链球菌感染或定植的患者进行了单独分析，并将其定义为 RSS 的完全解决
14天
基线序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分的变化
大体时间：8天
治疗结束 (EOT) 就诊时基线 SOFA 评分降低 50% 以上
8天
血浆 PCT 和血浆 IL-10 或 IL-8 与 IL-10 比率的基线变化
大体时间：8天
治疗结束 (EOT) 访视时 CAP 相关免疫失调的改善评分（参见实验室程序部分）
8天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Hellenic Institute for the Study of Sepsis

调查人员

  • 学习椅：Evangelos J Giamarellos-Bourboulis, MD, Phd、Hellenic Sepsis Study Group

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2024年2月12日

初级完成 (估计的)

2025年11月5日

研究完成 (估计的)

2026年1月30日

研究注册日期

首次提交

2024年2月28日

首先提交符合 QC 标准的

2024年2月28日

首次发布 (实际的)

2024年3月5日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年4月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年4月24日

最后验证

2024年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • REACT
  • 2023-507295-40 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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