Trattamento con claritromicina per prevenire la progressione della sepsi nella CAP (REACT) (REACT)

La sepsi è oggi riconosciuta come una delle principali cause di morbilità e mortalità globale. Un’analisi dei dati globali ha rivelato che ogni anno 49 milioni di nuovi casi vengono ricoverati negli ospedali e che 11 milioni di essi muoiono1. La sepsi è la disfunzione d'organo pericolosa per la vita che si sviluppa a causa della risposta disregolata dell'ospite a un'infezione; la mortalità è compresa tra il 20 e il 25%2. Le infezioni più comuni che portano alla sepsi sono le infezioni del tratto respiratorio inferiore (LRTI), principalmente la polmonite acquisita in comunità (CAP)3.

Negli ultimi decenni sono stati fatti numerosi tentativi per ridurre la sostanziale mortalità dovuta alla sepsi. La terapia standard di cura (SoC) per la sepsi è inquadrata nelle linee guida della Surviving Sepsis Campaign (SSC) pubblicate ogni quattro anni dal 2004 (ultima pubblicazione nel 2021)4. La spina dorsale di queste linee guida è la somministrazione precoce di antibiotici e liquidi per via endovenosa. In tutte le edizioni delle linee guida SSC “precoce” significa meno di un'ora dal riconoscimento della sepsi. Gli esperti riconoscono che il segreto per ridurre la mortalità è intervenire precocemente, prima che la risposta disregolata dell’ospite all’infezione diventi esagerata e impossibile da trattenere. Essi affermano che per ogni ora di ritardo nell'intervento le probabilità di sopravvivenza diminuiscono del 7,6% relativo5. Quindi la vera ambiguità si sposta su come l'inizio del processo di sepsi possa essere riconosciuto prima che si manifesti il ​​deterioramento clinico.

L’unico modo per realizzare la nostra attuale strategia è implementare una strategia che colleghi l’aumento di un biomarcatore a un intervento precoce. Questo biomarcatore può essere una proteina circolante misurata o un bioscore. Un esempio di come funziona questa strategia è il trattamento guidato dai biomarcatori della fase iniziale di COVID-19 (malattia da coronavirus 2019) recentemente approvato dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA)6. Il biomarcatore suPAR (recettore solubile dell'attivatore del plasminogeno dell'urochinasi) è stato utilizzato come strumento per riconoscere il paziente a rischio di grave insufficienza respiratoria e ha guidato l'inizio della somministrazione del farmaco anakinra. Ciò ha portato ad un beneficio clinico complessivo del 64%7 tanto da diventare il primo intervento precoce di precisione approvato per le infezioni dall’EMA8. Il cut-off registrato di suPAR che guida un intervento precoce è pari o superiore a 6 ng/ml.

Il test suPAR non è disponibile in commercio negli Stati Uniti. Tuttavia, tutti i pazienti arruolati nello studio SAVE-MORE dovevano avere un livello plasmatico del recettore dell’attivatore del plasminogeno dell’urochinasi solubile nel plasma (suPAR) ≥ 6 ng/mL. SAVE-MORE è uno studio controllato randomizzato in doppio cieco che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di anakinra, un inibitore di IL-1α/β, in 594 pazienti con COVID-19 a rischio di progressione verso insufficienza respiratoria, identificato da suPAR plasmatico ≥ 6 ng ml -1, l'85,9% (n = 510) dei quali riceveva desametasone. Al fine di identificare una popolazione comparabile a quella studiata nello studio SAVE-MORE, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha sviluppato un metodo alternativo di identificazione dei pazienti per selezionare i pazienti con maggiore probabilità di avere suPAR ≥ 6 ng/mL sulla base delle caratteristiche comunemente misurate del paziente (Appendice I). Questo punteggio contiene otto variabili cliniche e i pazienti che soddisfano almeno 3 variabili dovrebbero ricevere un trattamento precoce con anakinra9,10. Si ritiene che i pazienti che soddisfano almeno tre degli otto criteri seguenti abbiano suPAR ≥ 6 ng/mL al basale: i) età pari o superiore a 75 anni; ii) necessità di integrazione di ossigeno; iii) stato di fumatore attuale/precedente; iv) Punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) pari o superiore a 3; v) rapporto neutrofili/linfociti (NLR) 7 o più; vi) emoglobina nel sangue pari o inferiore a 10,5 g/dl; vii) storia medica di ictus ischemico; e viii) urea nel sangue pari o superiore a 50 mg/dl e/o storia medica di malattia renale. Secondo l'RCP, suPAR è un biomarcatore utilizzato presso il Pronto Soccorso (ED) per il triage dei pazienti destinati alla dimissione anticipata o meno; livelli superiori a 6 ng/ml consigliano il ricovero in ospedale11.

Con questo approccio integrato di precisione, i trattamenti aggiuntivi possono attenuare la risposta esagerata dell’ospite e migliorare i risultati. I macrolidi sono una classe di farmaci unica poiché combinano proprietà antibiotiche e antinfiammatorie. Numerose meta-analisi hanno dimostrato che l'aggiunta di un macrolide al trattamento riduce la mortalità dovuta alla polmonite acquisita in comunità (CAP)12. Tuttavia, il beneficio sulla mortalità derivante dal trattamento con macrolidi deriva da meta-analisi e finora non è stato pubblicato alcuno studio clinico randomizzato (RCT) per dimostrare tale beneficio. Ciò è fortemente criticato anche nelle linee guida recentemente pubblicate dalla Società Europea di Terapia Intensiva con la Società Europea di Microbiologia Clinica e Malattie Infettive (ESCMID) per la gestione della CAP grave in cui si raccomanda la co-somministrazione di macrolidi e β-lattamici è caratterizzato come evidenza di bassa qualità13.

L’unico studio randomizzato disponibile che valuta il valore dell’intervento precoce con macrolidi in pazienti con polmonite acquisita in comunità (CAP) è ACCESS (A randomized clinici trial of orale Claritromicina in polmonite acquisita in comunità per attenuare la risposta infiammatoria e migliorare gli esiti) (EudraCT numero 2020- 004452-15; ClinicalTrials.gov NCT04724044). I criteri di inclusione dello studio ACCESS hanno le caratteristiche della terapia di precisione, ovvero i partecipanti erano adulti con CAP, che soddisfacevano almeno due dei criteri della sindrome da risposta infiammatoria sistemica, con punteggio SOFA (sequential organ Failure Assessment) pari o superiore a 2 e procalcitonina circolante 0,25. ng/ml o più. ACCESS aveva un endpoint primario composito che indicava un beneficio clinico antinfiammatorio precoce della claritromicina. I pazienti che raggiungono l'endpoint devono soddisfare entrambe le due condizioni A e B entro il giorno 4 dall'inizio del farmaco in studio: condizione A definita come diminuzione di almeno il 50% del punteggio dei sintomi respiratori (RSS); e condizione B definita come diminuzione di almeno il 30% del punteggio SOFA al basale e/o cinetica PCT favorevole (definita come diminuzione di almeno l'80% del PCT al basale o PCT inferiore a 0,25 ng/ml). Lo studio ha avuto successo nel raggiungere l'endpoint primario poiché questo è stato raggiunto nel 38,3% dei pazienti randomizzati al gruppo SoC + placebo e nel 67,9% dei pazienti randomizzati al gruppo SoC + claritromicina (p<0,0001). Lo studio ACCESS ha inoltre mostrato una notevole efficacia in tutti gli endpoint secondari e principalmente in quegli endpoint che puntano alla prevenzione della progressione della sepsi:

L’11,30% dei pazienti trattati con SoC e placebo è progredito in sepsi durante i 28 giorni di follow-up rispetto a solo il 2,25% dei pazienti trattati con claritromicina orale e placebo (rapporto di rischio 0,19; p: 0,009) Il 27,8% dei pazienti trattati con SoC e placebo il placebo ha sviluppato un nuovo episodio di sepsi durante i 28 giorni di follow-up rispetto solo al 14,8% dei pazienti trattati con claritromicina orale e placebo (rapporto di rischio 0,48; p: 0,009); e il 65,4% dei pazienti trattati con SoC e placebo sono stati dimessi vivi dall'ospedale rispetto al 78,4% dei pazienti trattati con claritromicina orale e placebo (rapporto di rischio 1,38; p: 0,027). L'analisi post-hoc ha mostrato che l'87,4% dei partecipanti allo studio si incontrava almeno 3 del punteggio clinico FDA che li rende ad alta probabilità per suPAR 6 ng/ml o più. Ciò significa che l’uso di suPAR può discriminare i pazienti precoci con CAP che hanno un’alta probabilità di ricevere benefici nella prevenzione della progressione nella sepsi e nella disfunzione d’organo attraverso l’inizio precoce del trattamento con claritromicina.

I dati dello studio ACCESS hanno inoltre mostrato un effetto significativo del trattamento con claritromicina sulla modulazione della disregolazione immunitaria che si verifica nella CAP entro il giorno 4, quando è stato raggiunto l’endpoint primario. Questi dati indicano un miglioramento della funzione dei monociti circolanti verso una migliore produzione di TNFα (fattore di necrosi tumorale alfa) dopo la stimolazione, una diminuzione dell’interleuchina circolante (IL)-10 e un miglioramento del rapporto IL-8/IL-10.