Clarithromycin-Behandlung zur Verhinderung des Fortschreitens der Sepsis bei CAP (REACT) (REACT)

Sepsis gilt heutzutage als eine der Hauptursachen für globale Morbidität und Mortalität. Eine Analyse globaler Daten ergab, dass jedes Jahr 49 Millionen neue Fälle in Krankenhäuser eingeliefert werden und dass 11 Millionen von ihnen sterben1. Sepsis ist eine lebensbedrohliche Organfunktionsstörung, die sich aufgrund einer gestörten Reaktion des Wirts auf eine Infektion entwickelt; Die Sterblichkeit liegt zwischen 20 und 25 %2. Die häufigsten Infektionen, die zu einer Sepsis führen, sind Infektionen der unteren Atemwege (LRTIs), hauptsächlich ambulant erworbene Pneumonie (CAP)3.

In den letzten Jahrzehnten wurden zahlreiche Versuche unternommen, die erhebliche Mortalität der Sepsis zu senken. Die Standard-of-Care-Therapie (SoC) bei Sepsis wird durch die Leitlinien der Surviving Sepsis Campaign (SSC) festgelegt, die seit 2004 alle vier Jahre veröffentlicht werden (letzte Veröffentlichung 2021)4. Das Rückgrat dieser Leitlinien ist die frühzeitige Gabe von intravenösen Antibiotika und Flüssigkeiten. In allen Ausgaben der SSC-Richtlinien bedeutet „früh“ weniger als eine Stunde nach der Sepsis-Erkennung. Die Experten sind sich bewusst, dass das Geheimnis zur Senkung der Sterblichkeit darin besteht, frühzeitig einzugreifen, bevor die dysregulierte Reaktion des Wirts auf die Infektion übertrieben wird und sich nicht mehr zurückhalten lässt. Sie geben an, dass mit jeder Stunde Verzögerung bei der Intervention die Überlebenschancen um relative 7,6 % sinken5. Dann besteht die eigentliche Unklarheit darin, wie der Beginn des Sepsis-Prozesses erkannt werden kann, bevor eine klinische Verschlechterung auftritt.

Die einzige Möglichkeit, unsere derzeitige Strategie zu erreichen, besteht darin, eine Strategie umzusetzen, die den Anstieg eines Biomarkers mit einer frühen Intervention verknüpft. Dieser Biomarker kann entweder ein gemessenes zirkulierendes Protein oder ein Bioscore sein. Ein Beispiel dafür, wie diese Strategie funktioniert, ist die Biomarker-gesteuerte Behandlung von COVID-19 im Frühstadium (Coronavirus-Krankheit 2019), die kürzlich von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA)6 zugelassen wurde. Der Biomarker suPAR (löslicher Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor) wurde als Instrument zur Erkennung des Risikos eines schweren Atemversagens bei Patienten eingesetzt und leitete den Beginn der Behandlung mit dem Medikament Anakinra. Dies führte insgesamt zu einem klinischen Nutzen von 64 %7 und war damit die erste frühe Präzisionsintervention, die von der EMA8 für Infektionen zugelassen wurde. Der registrierte suPAR-Grenzwert, der als Leitfaden für eine frühzeitige Intervention dient, liegt bei 6 ng/ml oder mehr.

Der suPAR-Assay ist in den Vereinigten Staaten nicht kommerziell erhältlich. Allerdings mussten alle in die SAVE-MORE-Studie aufgenommenen Patienten einen plasmalöslichen Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (suPAR)-Spiegel von ≥ 6 ng/ml aufweisen. SAVE-MORE war eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Anakinra, einem IL-1α/β-Inhibitor, bei 594 Patienten mit COVID-19, bei denen das Risiko eines Fortschreitens zu Atemversagen bestand, ermittelt durch Plasma-SuPAR ≥6 ng ml -1, 85,9 % (n = 510) davon erhielten Dexamethason. Um eine vergleichbare Population zu identifizieren, wie sie in der SAVE-MORE-Studie untersucht wurde, wurde von der Food and Drug Administration (FDA) der Vereinigten Staaten eine alternative Methode zur Patientenidentifizierung entwickelt, um Patienten auszuwählen, die am wahrscheinlichsten einen suPAR ≥ 6 ng/ml haben basierend auf häufig gemessenen Patientenmerkmalen (Anhang I). Dieser Score enthält acht klinische Variablen und Patienten, die mindestens drei dieser Variablen erfüllen, sollten eine frühzeitige Anakinra-Behandlung erhalten9,10. Bei Patienten, die mindestens drei der folgenden acht Kriterien erfüllen, wird davon ausgegangen, dass sie zu Studienbeginn wahrscheinlich einen suPAR ≥ 6 ng/ml haben: i) Alter 75 Jahre oder älter; ii) Notwendigkeit einer Sauerstoffergänzung; iii) aktueller/früherer Raucherstatus; iv) Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Score 3 oder mehr; v) Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) 7 oder mehr; vi) Bluthämoglobin 10,5 g/dl oder weniger; vii) Krankengeschichte eines ischämischen Schlaganfalls; und viii) Blutharnstoff 50 mg/dl oder mehr und/oder Vorgeschichte einer Nierenerkrankung. Laut SmPC handelt es sich bei suPAR um einen Biomarker, der in der Notaufnahme (ED) für die Triage von Patienten verwendet wird, ob sie vorzeitig nach Hause entlassen werden sollen oder nicht; Werte über 6 ng/ml empfehlen eine Krankenhauseinweisung11.

Mit diesem präzisionsintegrierten Ansatz können Zusatzbehandlungen die übertriebene Reaktion des Wirts abschwächen und die Ergebnisse verbessern. Makrolide sind eine einzigartige Medikamentenklasse, da sie sowohl antibiotische als auch entzündungshemmende Eigenschaften vereinen. Mehrere Metaanalysen haben gezeigt, dass die Zugabe eines Makrolids zur Behandlung die Mortalität durch ambulant erworbene Pneumonie (CAP) senkt12. Der Mortalitätsvorteil der Behandlung mit Makroliden geht jedoch auf Metaanalysen zurück, und bisher wurde keine randomisierte klinische Studie (RCT) veröffentlicht, die einen solchen Vorteil belegen könnte. Dies wird auch in den kürzlich veröffentlichten Leitlinien der European Society of Intensive Care in Zusammenarbeit mit der European Society of Clinical Microbiology and Infections Diseases (ESCMID) zur Behandlung schwerer CAP stark kritisiert, in denen die gleichzeitige Gabe von Makroliden und β-Lactamen empfohlen wird wird als Evidenz von geringer Qualität bezeichnet13.

Die einzige verfügbare RCT, die den Wert einer frühen Intervention mit Makroliden bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie (CAP) testet, ist ACCESS (Eine randomisierte klinische Studie mit oralem Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie, um Entzündungsreaktionen abzuschwächen und die Ergebnisse zu verbessern) (EudraCT-Nummer 2020- 004452-15; ClinicalTrials.gov NCT04724044). Die Einschlusskriterien der ACCESS-Studie weisen die Merkmale einer Präzisionstherapie auf, d. h. die Teilnehmer waren Erwachsene mit CAP, die mindestens zwei der Kriterien des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms erfüllten, mit einem SOFA-Score (Sequential Organ Failure Assessment) von 2 oder mehr und einem zirkulierenden Procalcitonin von 0,25 ng/ml oder mehr. ACCESS hatte einen zusammengesetzten primären Endpunkt, der auf einen frühen entzündungshemmenden klinischen Nutzen von Clarithromycin hinwies. Patienten, die den Endpunkt erreichen, sollten bis zum vierten Tag seit Beginn der Studienmedikation beide Bedingungen A und B erfüllen: Bedingung A definiert als mindestens 50 %ige Abnahme des Atemwegssymptom-Scores (RSS); und Bedingung B definiert als mindestens 30 %ige Abnahme des SOFA-Ausgangswerts und/oder günstige PCT-Kinetik (definiert als mindestens 80 %ige Abnahme des PCT-Ausgangswerts oder PCT unter 0,25 ng/ml). Die Studie erreichte den primären Endpunkt, da dieser bei 38,3 % der in die SoC + Placebo-Gruppe randomisierten Patienten und bei 67,9 % der in die SoC + Clarithromycin-Gruppe randomisierten Patienten erreicht wurde (p < 0,0001). Die ACCESS-Studie zeigte auch eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei allen sekundären Endpunkten und vor allem bei den Endpunkten, die auf die Verhinderung des Fortschreitens der Sepsis hinweisen:

11,30 % der mit SoC und Placebo behandelten Patienten entwickelten während der 28-tägigen Nachbeobachtungszeit eine Sepsis, verglichen mit nur 2,25 % der mit oralem Clarithromycin und Placebo behandelten Patienten (Hazard Ratio 0,19; p: 0,009). 27,8 % der mit SoC und Placebo behandelten Patienten Placebo entwickelte während der 28-tägigen Nachbeobachtungszeit eine neue Sepsis-Episode, verglichen mit nur 14,8 % der mit oralem Clarithromycin und Placebo behandelten Patienten (Risikoverhältnis 0,48; p: 0,009); und 65,4 % der mit SoC und Placebo behandelten Patienten wurden lebend aus dem Krankenhaus entlassen, verglichen mit 78,4 % der mit oralem Clarithromycin und Placebo behandelten Patienten (Hazard Ratio 1,38; p: 0,027). Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass 87,4 % der Studienteilnehmer sich trafen mindestens 3 des klinischen FDA-Scores, was eine hohe Wahrscheinlichkeit für suPAR 6 ng/ml oder mehr bedeutet. Dies bedeutet, dass die Verwendung von suPAR frühe Patienten mit CAP unterscheiden kann, bei denen eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie durch einen frühen Beginn der Clarithromycin-Behandlung einen Nutzen in Bezug auf die Verhinderung des Fortschreitens einer Sepsis und einer Organdysfunktion erhalten.

Daten aus der ACCESS-Studie zeigten auch einen signifikanten Effekt der Clarithromycin-Behandlung auf die Modulation der Immundysregulation, die bei CAP bis zum vierten Tag, als der primäre Endpunkt erreicht wurde, stattfand. Diese Daten deuten auf eine Verbesserung der Funktion zirkulierender Monozyten in Richtung einer besseren Produktion von TNFα (Tumornekrosefaktor-Alpha) nach der Stimulation, einer Verringerung des zirkulierenden Interleukins (IL)-10 und einer Verbesserung des IL-8/IL-10-Verhältnisses hin.