Traitement à la clarithromycine pour prévenir la progression du sepsis dans la PAC (REACT) (REACT)

Le sepsis est aujourd’hui reconnu comme l’une des principales causes de morbidité et de mortalité mondiales. Une analyse des données mondiales a révélé que 49 millions de nouveaux cas sont admis chaque année dans les hôpitaux et que 11 millions d’entre eux en meurent1. La septicémie est un dysfonctionnement d'un organe potentiellement mortel qui se développe en raison d'une réponse dérégulée de l'hôte à une infection ; la mortalité se situe entre 20 et 25%2. Les infections les plus courantes conduisant au sepsis sont les infections des voies respiratoires inférieures (IVRI), principalement la pneumonie communautaire (PAC)3.

De nombreuses tentatives ont été faites au cours des dernières décennies pour réduire la mortalité substantielle due au sepsis. Le traitement standard du sepsis (SoC) est encadré par les lignes directrices de la Surviving Sepsis Campaign (SSC) qui sont publiées tous les quatre ans depuis 2004 (dernière publication 2021)4. L’épine dorsale de ces lignes directrices est l’administration précoce d’antibiotiques et de liquides intraveineux. Dans toutes les éditions des lignes directrices de la SSC, « précoce » signifie moins d'une heure après la reconnaissance du sepsis. Les experts reconnaissent que le secret pour réduire la mortalité est d’intervenir tôt avant que la réponse dérégulée de l’hôte à l’infection ne devienne exagérée et impossible à retenir. Ils affirment que pour chaque heure de retard dans l’intervention, les chances de survie diminuent de 7,6 % relatifs5. Ensuite, la véritable ambiguïté réside dans la manière dont le déclenchement du processus sepsis peut être reconnu avant l'apparition d'une détérioration clinique.

La seule façon de réaliser notre stratégie actuelle est de mettre en œuvre une stratégie liant l’augmentation d’un biomarqueur à une intervention précoce. Ce biomarqueur peut être soit une protéine circulante mesurée, soit un bioscore. Un exemple du fonctionnement de cette stratégie est le traitement guidé par des biomarqueurs du COVID-19 précoce (maladie à coronavirus 2019) récemment approuvé par l’Agence européenne des médicaments (EMA)6. Le biomarqueur suPAR (récepteur activateur soluble du plasminogène de l'urokinase) a été utilisé comme outil pour reconnaître le patient à risque d'insuffisance respiratoire grave et a guidé le début du traitement par l'anakinra. Cela a conduit à un bénéfice clinique global de 64 %7, devenant ainsi la première intervention précoce de précision approuvée pour les infections par l'EMA8. Le seuil enregistré de suPAR qui guide une intervention précoce est de 6 ng/ml ou plus.

Le test suPAR n’est pas disponible dans le commerce aux États-Unis. Cependant, tous les patients inscrits dans l'essai SAVE-MORE devaient avoir un taux de récepteur activateur du plasminogène urokinase soluble dans le plasma (suPAR) ≥ 6 ng/mL. SAVE-MORE était un essai contrôlé randomisé en double aveugle évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'anakinra, un inhibiteur de l'IL-1α/β, chez 594 patients atteints de COVID-19 présentant un risque d'évolution vers une insuffisance respiratoire identifiée par un suPAR plasmatique ≥6 ng ml. -1, dont 85,9 % (n = 510) recevaient de la dexaméthasone. Afin d'identifier une population comparable à celle étudiée dans l'essai SAVE-MORE, une méthode alternative d'identification des patients a été développée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour sélectionner les patients les plus susceptibles d'avoir un suPAR ≥ 6 ng/mL. sur la base des caractéristiques des patients couramment mesurées (Annexe I). Ce score contient huit variables cliniques et les patients répondant à au moins 3 des variables doivent recevoir un traitement précoce à l'anakinra9,10. Les patients répondant à au moins trois des huit critères suivants sont considérés comme susceptibles d'avoir un suPAR ≥ 6 ng/mL au départ : i) âgés de 75 ans ou plus ; ii) besoin d'une supplémentation en oxygène ; iii) le statut de fumeur actuel/antérieur ; iv) score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) de 3 ou plus ; v) rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) 7 ou plus ; vi) hémoglobine sanguine 10,5 g/dL ou moins ; vii) antécédents médicaux d'accident vasculaire cérébral ischémique ; et viii) urée sanguine 50 mg/dL ou plus et/ou antécédents médicaux de maladie rénale. Selon le RCP, suPAR est un biomarqueur utilisé au service des urgences (SU) pour le triage des patients en vue d'une sortie précoce ou non du domicile ; des niveaux supérieurs à 6 ng/ml conseillent une hospitalisation11.

Grâce à cette approche intégrée de précision, les traitements d'appoint peuvent atténuer la réponse exagérée de l'hôte et améliorer les résultats. Les macrolides constituent une classe unique de médicaments car ils combinent des propriétés antibiotiques et anti-inflammatoires. Plusieurs méta-analyses ont prouvé que l'ajout d'un macrolide au traitement diminue la mortalité par pneumonie communautaire (PAC)12. Cependant, le bénéfice en termes de mortalité du traitement aux macrolides provient de méta-analyses et aucun essai clinique randomisé (ECR) n'a été publié jusqu'à présent pour démontrer un tel bénéfice. Ceci est également fortement critiqué dans les lignes directrices récemment publiées par la Société européenne de soins intensifs et la Société européenne de microbiologie clinique et des maladies infectieuses (ESCMID) pour la prise en charge des PAC sévères, où la recommandation de co-administration de macrolides avec des β-lactamines est qualifiée de données probantes de faible qualité13.

Le seul ECR disponible testant la valeur de l'intervention précoce avec des macrolides chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale (CAP) est ACCESS (A randomized Clinical Trial of Oral Clarithromycin in Community-acquired pneumonia to attenuatE inflammatoire ResponseS and Améliore Results) (EudraCT numéro 2020- 004452-15 ; ClinicalTrials.gov NCT04724044). Les critères d'inclusion de l'essai ACCESS présentent les caractéristiques d'une thérapie de précision, c'est-à-dire que les participants étaient des adultes atteints de PAC, répondant à au moins deux des critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique, avec un score SOFA (séquentiel d'évaluation des défaillances d'organes) de 2 ou plus et une procalcitonine circulante de 0,25. ng/ml ou plus. ACCESS avait un critère d’évaluation principal composite pointant vers un bénéfice clinique anti-inflammatoire précoce de la clarithromycine. Les patients atteignant le critère d'évaluation doivent remplir les deux conditions A et B au jour 4 depuis le début du médicament à l'étude : la condition A définie comme une diminution d'au moins 50 % du score des symptômes respiratoires (RSS) ; et la condition B définie comme une diminution d'au moins 30 % du score SOFA de base et/ou une cinétique PCT favorable (définie comme une diminution d'au moins 80 % du PCT de base ou une PCT inférieure à 0,25 ng/ml). L'étude a atteint le critère d'évaluation principal puisque celui-ci a été atteint chez 38,3 % des patients randomisés dans le groupe SoC + placebo et chez 67,9 % des patients randomisés dans le groupe SoC + clarithromycine (p < 0,0001). L'étude ACCESS a également montré une efficacité remarquable sur tous les critères secondaires et principalement sur ceux pointant vers la prévention de la progression du sepsis :

11,30 % des patients traités par SoC et placebo ont évolué vers un sepsis au cours des 28 jours de suivi, contre seulement 2,25 % des patients traités par clarithromycine orale et placebo (rapport de risque 0,19 ; p : 0,009) 27,8 % des patients traités par SoC et placebo le placebo a développé un nouvel épisode de sepsis au cours du suivi de 28 jours, contre seulement 14,8 % des patients traités par clarithromycine orale et placebo (rapport de risque 0,48 ; p : 0,009) ; et 65,4 % des patients traités par SoC et placebo sont sortis vivants de l'hôpital, contre 78,4 % des patients traités par clarithromycine orale et placebo (rapport de risque 1,38 ; p : 0,027). L'analyse post-hoc a montré que 87,4 % des participants à l'étude se réunissaient à au moins 3 du score clinique de la FDA, ce qui les rend très susceptibles d'avoir un suPAR de 6 ng/ml ou plus. Cela signifie que l'utilisation de suPAR peut discriminer les premiers patients atteints de PAC qui sont très susceptibles de bénéficier d'un bénéfice en termes de prévention de la progression vers la septicémie et le dysfonctionnement d'un organe grâce au début précoce du traitement à la clarithromycine.

Les données de l'étude ACCESS ont également montré un effet significatif du traitement à la clarithromycine sur la modulation de la dérégulation immunitaire ayant lieu dans la PAC au jour 4, lorsque le critère d'évaluation principal a été atteint. Ces données vont dans le sens d'une amélioration de la fonction des monocytes circulants vers une meilleure production de TNFα (tumour necrosis factor-alpha) après stimulation, une diminution de l'interleukine (IL)-10 circulante et une amélioration du rapport IL-8/IL-10.