CAP에서 패혈증 진행을 예방하기 위한 Clarithromycin 치료(REACT) (REACT)

패혈증은 오늘날 전 세계적으로 질병률과 사망률의 주요 원인 중 하나로 인식되고 있습니다. 글로벌 데이터를 분석한 결과, 매년 4,900만 명의 새로운 환자가 병원에 ​​입원하고 그 중 1,100만 명이 사망하는 것으로 나타났습니다1. 패혈증은 감염에 대한 숙주의 조절 장애 반응으로 인해 발생하는 생명을 위협하는 장기 기능 장애입니다. 사망률은 20~25%2입니다. 패혈증을 일으키는 가장 흔한 감염은 하기도 감염(LRTI)이며 주로 지역사회 획득 폐렴(CAP)3입니다.

패혈증의 실질적인 사망률을 줄이기 위해 지난 수십 년 동안 수많은 시도가 이루어졌습니다. 패혈증에 대한 표준 치료(SoC) 치료법은 2004년부터 4년마다 발행되는 패혈증 생존 캠페인(SSC) 지침에 따라 구성됩니다(최종 발행일: 2021)4. 이 지침의 핵심은 정맥 항생제와 수액의 조기 투여입니다. SSC 지침의 모든 판에서 "초기"는 패혈증 인식 후 1시간 미만을 의미합니다. 전문가들은 사망률을 줄이는 비결은 감염에 대한 조절되지 않은 숙주의 반응이 과장되어 억제가 불가능해지기 전에 조기에 개입하는 것임을 인식하고 있습니다. 그들은 개입이 1시간 지연될 때마다 생존 가능성이 상대적으로 7.6% 감소한다고 말합니다5. 그렇다면 임상적 악화가 나타나기 전에 패혈증 과정의 시작을 어떻게 인식할 수 있는지에 대한 실제 모호성은 이동합니다.

현재 전략을 달성할 수 있는 유일한 방법은 바이오마커의 증가와 조기 개입을 연결하는 전략을 구현하는 것입니다. 이 바이오마커는 측정된 순환 단백질 또는 바이오스코어일 수 있습니다. 이 전략이 어떻게 작동하는지 보여주는 한 가지 예는 최근 유럽의약품청(EMA)6에서 승인된 초기 코로나19(2019년 코로나바이러스 질환)의 바이오마커 기반 치료입니다. 바이오마커 suPAR(용해성 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체)는 중증 호흡 부전의 위험이 있는 환자를 인식하는 도구로 사용되었으며 아나킨라 약물의 시작을 안내했습니다. 이로 인해 전체적으로 64%의 임상적 이점이 발생하여7 EMA가 감염에 대해 승인한 최초의 조기 정밀 개입이 되었습니다8. 조기 개입을 안내하는 suPAR의 등록된 컷오프는 6ng/ml 이상입니다.

suPAR 분석은 미국에서는 상업적으로 이용 가능하지 않습니다. 그러나 SAVE-MORE 시험에 등록된 모든 환자는 혈장 용해성 우로키나제 플라스미노겐 활성화 수용체(suPAR) 수준이 6ng/mL 이상이어야 했습니다. SAVE-MORE는 혈장 suPAR ≥6ng/ml로 확인된 호흡 부전으로 진행될 위험이 있는 594명의 코로나19 환자를 대상으로 IL-1α/β 억제제인 ​​아나킨라의 효능과 안전성을 평가한 이중 맹검, 무작위 대조 시험이었습니다. -1, 85.9%(n = 510) 중 덱사메타손을 투여받고 있었습니다. SAVE-MORE 시험에서 연구된 것과 유사한 모집단을 식별하기 위해 미국 식품의약국(FDA)은 대체 환자 식별 방법을 개발하여 suPAR ≥ 6ng/mL일 가능성이 가장 높은 환자를 선택했습니다. 일반적으로 측정되는 환자 특성을 기반으로 합니다(부록 I). 이 점수에는 8개의 임상 변수가 포함되어 있으며, 변수 중 최소 3개를 충족하는 환자는 조기 아나킨라 치료를 받아야 합니다9,10. 다음 8가지 기준 중 최소 3가지를 충족하는 환자는 기준선에서 suPAR ≥ 6ng/mL일 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. i) 75세 이상; ii) 산소 보충의 필요성; iii) 현재/이전 흡연 상태; iv) 순차적 장기 부전 평가(SOFA) 점수 3 이상; v) 호중구 대 림프구 비율(NLR) 7 이상; vi) 혈액 헤모글로빈 10.5g/dL 이하; vii) 허혈성 뇌졸중의 병력; 및 viii) 혈액 요소 50mg/dL 이상 및/또는 신장 질환의 병력. SmPC에 따르면, suPAR은 조기 퇴원 여부에 대한 환자 분류를 위해 응급실(ED)에서 사용되는 바이오마커입니다. 6ng/ml를 초과하는 수준은 입원을 권장합니다11.

정밀하게 내장된 접근 방식을 사용하면 보조 치료를 통해 숙주의 과장된 반응을 약화시키고 결과를 개선할 수 있습니다. Macrolides는 항생제와 항염증 특성을 모두 결합한 독특한 계열의 약물입니다. 여러 메타 분석에서 치료에 마크로라이드를 추가하면 지역사회 획득 폐렴(CAP)에 의한 사망률이 감소한다는 것이 입증되었습니다12. 그러나 마크로라이드 치료의 사망률 이점은 메타 분석을 통해 나타나고 있으며 지금까지 그러한 이점을 입증하는 무작위 임상 시험(RCT)이 발표되지 않았습니다. 이는 또한 유럽임상미생물학 및 감염병학회(ESCMID)와 함께 유럽집중치료학회(ESCMID)가 중증 CAP 관리를 위해 최근 발표한 지침에서 마크로라이드와 β-락탐의 병용 투여를 권장하는 내용에서도 크게 비판을 받고 있습니다. 낮은 품질의 증거로 특징지어집니다13.

지역사회 획득 폐렴(CAP) 환자에서 마크로라이드계 조기 개입의 가치를 테스트하는 유일한 이용 가능한 RCT는 ACCESS(염증 반응을 약화시키고 결과를 개선하기 위해 지역사회 획득 폐렴에서 경구용 Clarithromycin의 무작위 임상 시험)입니다(EudraCT 번호 2020- 004452-15, ClinicalTrials.gov NCT04724044). ACCESS 시험의 포함 기준은 정밀 치료의 특성을 가지고 있습니다. 즉, 참가자는 CAP가 있는 성인이었으며 전신 염증 반응 증후군 기준 중 최소 두 가지를 충족하고 SOFA(순차적 장기 부전 평가) 점수 2 이상 및 순환 프로칼시토닌 0.25를 나타냈습니다. ng/ml 이상. ACCESS는 클래리스로마이신의 초기 항염증 임상적 이점을 가리키는 복합 1차 평가변수를 갖고 있었습니다. 종말점을 달성한 환자는 연구 약물 시작 후 4일까지 두 가지 조건 A와 B를 모두 충족해야 합니다. 조건 A는 호흡기 증상 점수(RSS)가 최소 50% 감소한 것으로 정의됩니다. 조건 B는 기준 SOFA 점수의 최소 30% 감소 및/또는 유리한 PCT 역학(기준 PCT의 최소 80% 감소 또는 0.25ng/ml 미만의 PCT로 정의됨)으로 정의됩니다. 이 연구는 SoC + 위약군에 무작위 배정된 환자의 38.3%, SoC + 클래리스로마이신 군에 무작위 배정된 환자의 67.9%에서 목표가 충족되었기 때문에 1차 평가변수에서 성공했습니다(p<0.0001). ACCESS 연구는 또한 모든 2차 평가변수와 주로 패혈증 진행 예방을 가리키는 평가변수에서 놀라운 효능을 보여주었습니다.

SoC와 위약으로 치료받은 환자의 11.30%가 28일 추적 기간 동안 패혈증으로 진행한 반면 경구 클래리스로마이신과 위약으로 치료받은 환자의 경우 2.25%만이 패혈증으로 진행했습니다(위험비 0.19; p: 0.009). SoC와 위약으로 치료받은 환자의 27.8% 경구 클래리스로마이신과 위약으로 치료받은 환자의 14.8%만이 위약에서 28일 추적 기간 동안 새로운 패혈증 에피소드가 발생했습니다(위험 비율 0.48, p: 0.009). SoC와 위약으로 치료받은 환자의 65.4%가 살아서 퇴원한 반면 경구 클라리스로마이신과 위약으로 치료받은 환자의 78.4%가 퇴원했습니다(위험비 1.38; p: 0.027). 사후 분석에 따르면 연구 참가자의 87.4%가 병원에서 회의를 가졌습니다. FDA 임상 점수 중 최소 3개에 해당하여 suPAR 6ng/ml 이상일 가능성이 높습니다. 이는 suPAR의 사용이 클래리트로마이신 치료의 조기 시작을 통해 패혈증으로의 진행 예방 및 장기 기능 장애에 대한 혜택을 받을 가능성이 높은 초기 CAP 환자를 식별할 수 있음을 의미합니다.

ACCESS 연구의 데이터는 또한 1차 평가변수가 충족된 4일차까지 CAP에서 발생하는 면역 조절 장애 조절에 대한 클래리트로마이신 치료의 유의미한 효과를 보여주었습니다. 이러한 데이터는 자극 후 TNFα(종양 괴사 인자-알파)의 더 나은 생산, 순환하는 인터루킨(IL)-10의 감소 및 IL-8/IL-10 비율의 개선을 향한 순환 단핵구의 기능 개선을 가리킵니다.