メタボリックシンドロームの寿命に対する減量方法の効果

研究の第 1 段階では、35 歳から 65 歳までの T2D および高血圧症の成人患者 71 名が RF の資格があるかどうかスクリーニングされます。 T2Dは、メトホルミン、スルホニル尿素、GLP-1アゴニスト（エクセナチド、リラグルチド）、グリタゾンをさまざまに組み合わせて治療されました。高血圧は、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、SGLT-2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン）をさまざまに組み合わせて治療されました。 医療記録に心不全（HF）があり、既往歴で駆出率が55％未満に低下した患者も含まれる。 NYHA 機能分類の I ～ II 段階。

対象基準: 1) 書面によるインフォームドコンセント。 2) 35 ≤ 年齢 < 65 歳; 2) 任意の BMI および WC。 3）T2Dおよび高血圧症の診断が3年以上あり、非ホルモン系の従来の薬物療法による治療。 4）トリグリセリド、コレステロール、体脂肪％の任意のレベル。 5) 30 日間の RF での体重減少。

除外基準: 1) 年齢が 35 歳未満または 65 歳以上。 1) インスリン依存性の T2D および制御されていない高血圧。 2) 消化管リパーゼ阻害剤等を服用している患者。 3) 急性感染症の存在または慢性疾患の増悪。 4) 駆出率 <30%; 5) 過去 5 年以内の 1 日あたり 30 g を超えるアルコール摂取歴。 6) 過去5年以内の悪性腫瘍。妊娠または授乳中。腎不全;遺伝性疾患;または試験物質のいずれかに対する既知の過敏症。

結果の測定: 主要評価項目: 体重減少、空腹時血糖、血中インスリン濃度、収縮期/拡張期血圧。 副次評価項目: 血中脂質、かかとの骨密度 (HBMD)、および EF。

介入。 参加者はRFシーズンには断食を厳守した。 彼らは、RF 中の栄養に関する 2 つの原則を厳密に遵守しました。1) 「血が出ない、脂肪の匂いがない」、これは「肉を食べない、脂肪の多い食べ物を食べない」ことを意味します。 2) 「セーリタイム」（夜明け前に食べる食事）には、わずか 1.5 ～ 2.0 時間が含まれていました。 コップ1杯の水と80〜100グラムの果物（リンゴ、ナツメヤシ、柿）。 実際、患者たちは1日1食の食事療法を行っており、参加者は「イフタールタイム」（日没後に食べる食事）に食事を摂っていた。 参加者はまた、1日あたり少なくとも3,000歩のウォーキング、性的自制を遵守した。

30 日間の研究期間中、対面での会話と電話の組み合わせが行われます: ベースライン/7 日間/14 日間および 30 日間の RF。

研究の第 2 段階では、合計 150 人の成人 MS 患者が薬物治療、手術、食事療法の 3 つの比較グループに振り分けられます。

研究者は介入前後のTLを比較測定する必要があるため、研究デザインは前向きです。研究は観察研究ではない可能性があります。 この試験のため、非ランダム化患者は、包含/除外基準に従って、ベースライン特性と交絡特性の調整を含め、等しいベースライン特性に基づいて各グループに割り当てられます。

「選択バイアス」のリスクを避けるため、患者は患者と2人の医師（外科医と療法士）の決定に基づいて各グループに割り当てられます。 パラメータの正規化は、プロセスを統計に組み込むために必要な作業に焦点を当てます。

対象基準: 1) 書面によるインフォームドコンセント。 2) インスリンを含む血糖降下療法を受けているT2D≧3年。 3) 35～55歳。 4) アジア系の場合、男女ともBMI≧27 kg/m2。 5) 降圧治療による継続的な治療。 6) ベースラインでの体重減少 15 ～ 20%、および最大 24 週間の動的追跡。

研究に参加する前に対象となった患者全員が、地域のガイドラインに従ってT2DおよびAHの標準治療を受けた。

除外基準: T1D; 34 歳未満 56 歳以上。不安定な心臓障害（ニューヨーク心臓協会クラスIV心不全、難治性狭心症、制御不能な不整脈、重篤な心臓弁膜症、または制御不能な重度の高血圧）。糸球体濾過速度が30 mL/分未満、および/またはスクリーニング前14日以内に透析を受けている。過去5年以内の悪性腫瘍。妊娠または授乳中。遺伝性疾患;試験物質のいずれかに対する既知の過敏症。

第 1 グループ (n=50) は、セマグルチド (GLP-1RA) 1 mg を 7 日 1 回、経口エンパグリフロジン (SGLT-2i) 25 mg を 1 日 1 回皮下投与されます。これは、抗糖尿病治療を含む標準的な治療に加えて、新しい組み合わせです。降圧、脂質低下、対症療法。

2 番目のグループ (n=50) は外科的方法 (腹腔鏡下 MGB) を受けます。 これらの患者は、追加の手術前検査（血液検査、心電図検査、食道胃内視鏡検査、超音波検査、およびその他の必要な標準的な方法）を受けます。

3 番目のグループ (n=50) には、1 日あたり 100 kcal 未満の無脂肪野菜 (トマト/キュウリ) と塩分摂取量 (5 ～ 6 g/日) を含む、非常に低カロリー制限食 (「消化解毒」) が与えられます。 ）、最適な身体活動、性的自制。 プログラムは次の出力を目標とします。 a) 独自のファッティー ストアの使用。 b) 内因性中毒を制御する。 c) 中間代謝基質の再利用。

研究期間中は、対面での会話と電話での会話が組み合わせて行われます。

サンプルサイズの正当化。 推定治療差は、両側仮説検定に基づいて、標準偏差 8%、優越マージン 5% (δ=0.05) で 10% に設定されます。 SPSS、Sample-Power、V23.0 を使用すると、治療群ごとに必要な評価可能な個人の数は 32 人を超えます。 少なくとも 150 人の患者がスクリーニングされ、比較臨床試験に参加する予定です。

エンドポイント: 主要エンドポイント: ベースラインからの体重の 15 ～ 20% の減少。白血球TL。 副次評価項目: HbA1c。空腹時血糖値および2時間経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）。収縮期/拡張期血圧。脂質プロファイル。免疫測定血中のインスリン。有害な出来事。

方法:

• MSの診断基準。 MS の診断 (IDF-2005)。 T2D の診断: HbA1c ≥ 6,5%、空腹時血漿グルコース レベル ≥ 7.0 mmol/l、または患者が抗糖尿病療法を受けている [ADA、2023]。 [55] AH: 反復検査後の収縮期血圧 ≥ 130 および/または拡張期血圧 ≥ 90 mm.Hg、または患者が降圧薬を投与されている。
• 一般的な肥満は、BMI (kg/m2) を測定することによって測定されます。 腹部肥満は、IDF(2018)によるアジア国籍の基準を使用して腹囲によって評価されます。 [56]
• 体脂肪量、内臓脂肪、除脂肪量、体内総水分量、筋肉/骨量、代謝年齢、基礎代謝率、生体インピーダンスなどの体組成パラメータは、タニタ MC-980MA マルチ周波数セグメントボディによって評価されます。 -組成分析者(株式会社タニタ、日本)。
• 身体活動は、ホフマン・ラ・ロッシュ（スイス）の個別の歩数計または他の個別のデジタル システムによって測定される患者の歩数として評価されます。
• 実験室での研究。 同じ血液サンプルについて、標準的な検査室で全血球計算、赤血球沈降速度、尿素、クレアチニン、グルコース、電解質、HbA1c、脂質プロファイル (総コレステロール、HDL/LDL、トリグリセリド)、総タンパク質、凝固プロファイル、ビリルビン、肝臓酵素活性、血中・尿中のケトン体。
• ホルモンアッセイ。 イムノアッセイ法による空腹時血清インスリン (チェコ共和国)。 恒常性モデル評価のインスリン抵抗性指数 (HOMA-IR) は、次のようにインスリン感受性の代理尺度として使用されます: HOMA-IR=((空腹時インスリン、nU/L)×(空腹時血糖、mmol/l)/22.5) 。
• TLの測定。 TL は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (q-PCR) 法を適用して T/S 比で測定されます。 定量的ポリメラーゼ連鎖反応のアッセイ内およびアッセイ間変動 (CV) が表示されます。

TL 測定用の血液サンプルは滅菌バキュテナーに収集され、Genom および個別化医療研究室 (ナザルバエフ大学) に届けられます。 DNAは、-20℃でPromega Wisard DNAシステムを使用して精製しました。 つまり、テロメアの繰り返しコピーを測定するには、プライマーを追加します。 実験間の正規化を可能にするために各実験で 2 つの対照サンプルが実行され、正確な測定を保証するために定期的な再現性実験が実行されます。 計算された比率は、セルあたりの平均 TL に比例します。

• 生活の質は、国際アンケート BAROS 肥満分析およびレポート結果システム、EuroQoL を使用して評価されます。
• 費用対効果分析では、臨床結果と EuroQol の両方を結果として使用して、3 つの代替介入の増分費用対効果を推定します。 分析では、特定のコスト (a) 直接的な医療費 (介入自体および状態のフォローアップ ケアを含む)、(b) 間接的な非医療費、および (c) 追加の非医療費が考慮されます。 医療費は、介入中に消費されたリソースを特定する参加医療センターの経済部門から入手します。 間接的な費用は患者さんからいただきます。 この研究の期間は限られているため、長期的に評価された治療の観察された効果を推定するためにモデルを使用する必要があります。
• 専門家による相談は、24週間の試験期間前、試験中、試験後に行われます。
• 画像化方法: 内臓の超音波 (GE Vivid 7 Ultrasound、GE Healthcare Worldwide USA、ミシガン州)。心電図。

データの解釈。 主な仮説は、比較方法で治療された患者はより大きな体重減少と一次/二次エンドポイントの改善を経験するだろうというものです。次に、グループは重線形回帰分析を使用して、集計内でグループ間を比較することを選択します。 原則に基づいて比較手法の有効性を確立するには: H0 (帰無仮説) 1 つの手法は別の手法と異ならない。 Ha (代替) ある方法が別の方法と異なります。

統計分析。 統計分析計画では、コンプライアンス違反、追跡の喪失、データの欠落が考慮されます。 多重ロジスティック回帰モデル、ANOVA/ANCOVA は、特定の変数の確率を予測するために使用されます。 混合効果モデルまたは一般化推定方程式 (GEE) は統計学者によって評価されます。 スチューデントの 2 因子 t 検定、OR (95%、CI)、ピアソンの基準 χ2 を使用して、比率の差を評価します。 ノンパラメトリックには、Mann-Whitney U 検定と Kruskal-Wallis 検定が使用されます。 ピアソンまたはスピアマンの相関係数 (r)。 従属変数/独立変数を決定し、交絡因子を制御するには、文献データを使用してチーム間で議論します。

回帰分析は、Python コードで最先端の機械学習アルゴリズムを使用して実行されます。 これらには、KNN、SVM、ランダム フォレストなどのアルゴリズムの適用が含まれます。 さらに、研究者は深層学習手法を適用して、バイナリ分類器としての仮説検定をテストするモデルを作成します。 この学習モデルはニューラル ネットワークを使用しており、新しいデータにより 3 つの治療法の個別効果を実現できると考えられます。 研究データは、変数の分布に基づいて M±SE または中央値 (25 ～ 75%) として表に示されます。 生存分析 (カプランマイヤー回帰またはコックス回帰) を使用して、3 つの比較治療における死亡率を評価します。 SPSS for Windows,ver.28.0を使用した統計解析。

倫理。 適切な国および施設の規制当局および倫理委員会が研究計画を承認し、すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供します。 この研究は、ナザルバエフ大学医学部、アスタナ国立研究所、アスタナ医科大学と協力して大学医療センターで実施されます。