Eficácia dos métodos de perda de peso na expectativa de vida da síndrome metabólica

Na 1ª etapa do estudo serão selecionados 71 pacientes adultos para elegibilidade com idade entre 35 e 65 anos com DM2 e hipertensão para o FR. DM2 foi tratado com Metformina, Sulfonilureia, agonistas do GLP-1 (exenatida, liraglutida), Glitazonas em diferentes combinações; a hipertensão foi tratada com betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos, inibidores do SGLT-2 (empagliflozina, canagliflozina) em diferentes combinações. Também serão incluídos pacientes com insuficiência cardíaca (IC) em prontuário e anamnese com fração de ejeção reduzida <55%; Estágios I-II da classificação funcional da NYHA.

Critérios de inclusão: 1) consentimento informado por escrito; 2) 35≤ idade <65 anos; 2) qualquer IMC e CC; 3) diagnóstico de DM2 e hipertensão ≥3 anos e tratamento com medicamentos farmacológicos convencionais não hormonais; 4) qualquer nível de triglicerídeos, colesterol,% de gordura corporal; 5) perda de peso na RF por 30 dias.

Critérios de exclusão: 1) idade <35 ou ≥65 anos; 1) DM2 dependente de insulina e PA elevada não controlada; 2) pacientes em uso de inibidores da lipase gastrointestinal, etc.; 3) presença de doenças infecciosas agudas ou exacerbação de doenças crônicas; 4) fração de ejeção <30%; 5) história de consumo de álcool >30 g/dia nos últimos 5 anos; 6) malignidade nos últimos 5 anos; gestação ou lactação; falência renal; doenças hereditárias; ou hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das substâncias de teste.

Medidas de resultado: Endpoints primários: perda de peso, glicemia de jejum, nível de insulina no sangue, PA sistólica/diastólica. Endpoints secundários: lipídios no sangue, densidade mineral óssea do calcanhar (HBMD) e FE.

Intervenção. Os participantes aderiram ao jejum na temporada de RF. Eles aderiram estritamente a dois princípios de nutrição durante a RF: 1) “sem sangue, sem cheiro de gordura” que significa “não coma carne e não coma alimentos gordurosos”; 2) o 'horário Sehri' (uma refeição feita antes do amanhecer) incluía apenas 1,5-2,0 copo de água e frutas de 80-100 gr (maçã, tâmaras e caqui). Na verdade, os pacientes seguiram uma dieta na qual faziam uma refeição por dia – os participantes faziam uma refeição durante o “horário do Iftar” (uma refeição feita após o pôr do sol). Os participantes também aderiram à caminhada de pelo menos 3.000 passos/dia, autocontenção sexual.

Uma combinação de conversas pessoais e chamadas telefônicas realizadas durante o período de estudo de 30 dias: a linha de base/7 dias/14 dias e FR de 30 dias.

Na 2ª etapa do estudo serão incluídos no total 150 pacientes adultos com EM distribuídos em três grupos comparativos: tratamento medicamentoso, cirurgia e dietoterapia.

O desenho do estudo é prospectivo porque os investigadores devem medir comparativamente o TL antes/depois das intervenções; o estudo pode não ser um estudo de observação. Por causa do estudo, os pacientes não randomizados serão alocados para cada grupo com base em características basais iguais de acordo com os critérios de inclusão/exclusão e incluindo ajustes para características basais e de confusão.

Os pacientes serão alocados em cada grupo com base nas decisões do paciente e de dois médicos (cirurgião e terapeuta) para evitar o risco de "viés de seleção". A normalização dos parâmetros concentrar-se-á no trabalho necessário para incorporar processos nas estatísticas.

Critérios de inclusão: 1) consentimento informado por escrito; 2) DM2≥3 anos com terapia hipoglicemiante incluindo insulina; 3) 35-55 anos; 4) IMC≥27 kg/m2 para ambos os sexos, para etnia asiática; 5) tratamento contínuo com tratamento anti-hipertensivo; 6) perda de peso de 15-20% no início do estudo e acompanhamento dinâmico por até 24 semanas.

Todos os pacientes incluídos antes de serem recrutados para o estudo receberam tratamento padrão para DM2 e HA de acordo com as diretrizes regionais.

Critérios de exclusão: DM1; <34 idade >56 anos; distúrbios cardíacos instáveis ​​(insuficiência cardíaca classe IV da New York Heart Association, angina refratária, arritmias não controladas, doença cardíaca valvular crítica ou hipertensão grave não controlada); taxa de filtração glomerular <30 mL/min e/ou diálise nos 14 dias anteriores à triagem; malignidade nos últimos 5 anos; gestação ou lactação; doenças hereditárias; hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das substâncias de teste.

O primeiro grupo (n = 50) recebe Semaglutida subcutânea (GLP-1RA) 1 mg uma vez a cada 7 dias com Empagliflozina oral (SGLT-2i) 25 mg uma vez ao dia, que é uma nova combinação adicional ao tratamento médico padrão, incluindo antidiabetes, terapia anti-hipertensiva, hipolipemiante e sintomática.

O 2º grupo (n=50) recebe método cirúrgico (MGB laparoscópico). Esses pacientes passam por exames pré-operatórios adicionais (exames de sangue e eletrocardiografia, esofagogastroscopia, ultrassonografia e outros métodos padrão necessários).

O 3º grupo (n = 50) recebe dieta de restrição calórica muito baixa ('desintoxicação alimentar'), incluindo <100 kcal/dia com vegetais sem gordura (tomate/pepino) e ingestão de sal (5-6 g/dia ), atividade física ideal e autocontrole sexual. O programa tem como objetivos os seguintes resultados: a) utilização de depósitos próprios de gordura; b) controlar a intoxicação endógena; c) reutilização de substratos metabólicos provisórios.

Uma combinação de conversas pessoais e ligações telefônicas durante o período de estudo.

Justificativa do tamanho da amostra. A diferença estimada de tratamento será definida em 10% com um desvio padrão de 8% e uma margem de superioridade de 5% (δ=0,05) com base em testes de hipóteses bilaterais. Usando SPSS,Sample-Power,V23.0, o número de indivíduos avaliáveis ​​necessários por braço de tratamento >32. Pelo menos 150 pacientes serão selecionados e recrutados no ensaio clínico comparativo.

Pontos Finais: Os objetivos primários: redução no peso corporal de 15 a 20% em relação ao valor basal; LT de leucócitos. Os endpoints secundários: HbA1c; glicemia de jejum e teste oral de tolerância à glicose (TOTG) de 2 horas; PA sistólica/diastólica; perfil lipídico; imunoensaio de insulina no sangue; eventos adversos.

Métodos:

• Critérios para o diagnóstico de EM. Diagnóstico de EM (IDF-2005). Diagnóstico T2D: HbA1c≥6,5%, nível de glicose plasmática em jejum ≥7,0 mmol/l, ou um paciente recebe terapia antidiabética [ADA, 2023]. [55] HA: PA sistólica≥130 e/ou PA diastólica≥90 mm.Hg após exame repetido, ou um paciente recebe medicamentos anti-hipertensivos.
• A obesidade geral será medida pela determinação do IMC (kg/m2). A obesidade abdominal é avaliada pela circunferência da cintura utilizando os padrões para a nacionalidade asiática da IDF (2018). [56]
• Parâmetros de composição corporal, incluindo massa gorda, gordura visceral, massa livre de gordura, água corporal total, massa muscular/óssea, idade metabólica, taxa metabólica basal e bioimpedância serão avaliados pelo Tanita-MC-980MA Multi-Frequency Segmental Body -Analisador de composição (TanitaCorp, Japão).
• A atividade física será avaliada como o número de passos dados pelos pacientes, conforme determinado por pedômetros individuais da Hoffmann-La-Roche (Suíça) ou outro sistema digital individual.
• Estudo laboratorial. Nas mesmas amostras de sangue, laboratório padrão, hemograma completo, velocidade de hemossedimentação, uréia, creatinina, glicose, eletrólitos, HbA1c, perfil lipídico (colesterol total, HDL/LDL, triglicerídeos), proteínas totais, perfil de coagulação, bilirrubina, hepático atividades enzimáticas, corpos cetônicos no sangue/urina.
• Ensaio de hormônios. Insulina sérica em jejum por método de imunoensaio (República Tcheca). Os índices de resistência à insulina de avaliação do modelo de homeostase (HOMA-IR) serão usados ​​como uma medida substituta da sensibilidade à insulina da seguinte forma: HOMA-IR=((insulina de jejum em nU/L)×(glicose de jejum em mmol/l)/22,5) .
• Medição de TL. O TL será medido na relação T/S com uma adaptação dos métodos quantitativos de reação em cadeia da polimerase (q-PCR). A variabilidade intraensaio e interensaio (CV) para reação em cadeia da polimerase quantitativa será mostrada.

Amostras de sangue para medição de TL serão coletadas em vacutainer estéril e entregues ao laboratório Genom e de medicina personalizada (Universidade Nazarbayev). O DNA foi purificado usando o sistema Promega Wisard DNA em -20 С. Em suma, para medição de cópias repetidas de telômeros, serão adicionados primers. Duas amostras de controle serão executadas em cada experimento para permitir a normalização entre os experimentos, e experimentos periódicos de reprodutibilidade serão realizados para garantir medições corretas. A proporção calculada é proporcional à média de TL por célula.

• A qualidade de vida é avaliada com o questionário internacional BAROS Bariatric Analysis and Reporting Outcome System, EuroQoL.
• A análise de custo-efetividade é realizada usando como resultados tanto clínicos quanto EuroQol para estimar o custo-efetividade incremental das três intervenções alternativas. A análise considera custos específicos (a) custos médicos diretos (incluindo a intervenção em si e os cuidados de acompanhamento da doença), (b) custos não médicos indiretos e (c) custos não médicos adicionais. Os custos dos cuidados médicos são obtidos dos departamentos económicos dos centros médicos participantes, identificando os recursos consumidos durante as intervenções. Custos indiretos obtidos dos pacientes. O horizonte temporal limitado deste estudo tornará necessária a utilização de um modelo para extrapolar o efeito observado dos tratamentos avaliados em longo prazo.
• Consultas de especialistas são realizadas antes/durante/após o período de 24 semanas do estudo.
• Métodos de imagem: Ultrassonografia de órgãos internos (GE Vivid 7 Ultrasound; GE Healthcare Worldwide USA, Michigan); ECG.

Interpretação dos dados. A hipótese primária é que os pacientes tratados com os métodos comparativos experimentariam uma maior redução de peso e melhora nos desfechos primários/secundários; em seguida, os grupos selecionam comparar entre si no agregado usando análise de regressão linear múltipla. Estabelecer a eficácia dos métodos comparativos com base no princípio: H0 (hipótese nula) um método não difere de outro/outro; e Ha (alternativa) um método difere de outro/outro.

Análise estatística. O plano de análise estatística considera não conformidade, perda de acompanhamento e dados faltantes. Modelos de regressão logística múltipla, ANOVA/ANCOVA usa para prever a probabilidade de variáveis ​​específicas. Modelos de efeitos mistos ou equações de estimativa generalizada (GEE) são avaliados com estatísticos. O teste t de dois fatores de Student, OR (95%, IC), critério de Pearson-χ2 será usado para avaliar diferenças em proporções. O teste U de Mann-Whitney e o teste de Kruskal-Wallis são usados ​​para testes não paramétricos. Coeficiente de correlação de Pearson ou Spearman (r). Para determinar variáveis ​​dependentes/independentes e controlar fatores de confusão, discussões entre a equipe usando dados da literatura.

A análise de regressão é realizada usando algoritmos de aprendizado de máquina de última geração em código python. Isso inclui a aplicação de algoritmos como KNN, SVM e Random Forests. Além disso, os investigadores aplicarão metodologia de aprendizagem profunda para criar um modelo para testar o teste de hipóteses como um classificador binário. Este modelo de aprendizagem utiliza rede neural, dados novos serão capazes de fazer efeitos personalizados dos três métodos de tratamento. Os dados do estudo são apresentados em tabelas como M±SE ou mediana (25-75%) com base na distribuição das variáveis. A análise de sobrevivência (regressão de Kaplan-Meier ou Cox) é utilizada para avaliar a mortalidade nos três tratamentos comparativos. Análise estatística usando SPSS para Windows, versão 28.0.

Ética. As autoridades reguladoras nacionais e institucionais apropriadas e os comitês de ética aprovarão o desenho do estudo, e todos os participantes fornecerão consentimento informado por escrito. O estudo será realizado no Centro Médico Universitário em conjunto com a Escola de Medicina da Universidade Nazarbayev e o Laboratório Nacional Astana e a Astana Medical University.