Efficacia dei metodi di perdita di peso sulla durata della vita per la sindrome metabolica

Nella prima fase dello studio verranno selezionati 71 pazienti adulti di età compresa tra 35 e 65 anni con T2D e ipertensione per la RF per l'idoneità. Il T2D è stato trattato con Metformina, Sulfonilurea, agonisti del GLP-1 (exenatide, liraglutide), Glitazoni in diverse combinazioni; l'ipertensione è stata trattata con beta-bloccanti, calcio-antagonisti, diuretici, inibitori del SGLT-2 (empagliflozin, canagliflozin) in diverse combinazioni. Saranno inclusi anche i pazienti con insufficienza cardiaca (HF) in cartella clinica e in anamnesi con frazione di eiezione ridotta <55%; Fasi I-II della classificazione funzionale NYHA.

Criteri di inclusione: 1) consenso informato scritto; 2) 35≤ età <65 anni; 2) qualsiasi BMI e WC; 3) diagnosi di T2D e ipertensione ≥3 anni e trattamento con farmaci farmacologici convenzionali non ormonali; 4) qualsiasi livello di trigliceridi, colesterolo, percentuale di grasso corporeo; 5) perdita di peso sulla RF per 30 giorni.

Criteri di esclusione: 1) età <35 o ≥65 anni; 1) T2D insulino-dipendente e pressione alta non controllata; 2) pazienti che assumono inibitori della lipasi gastrointestinale, ecc.; 3) presenza di malattie infettive acute o esacerbazione di malattie croniche; 4) frazione di eiezione <30%; 5) storia di consumo di alcol >30 g/giorno negli ultimi 5 anni; 6) tumore maligno negli ultimi 5 anni; gestazione o allattamento; insufficienza renale; malattie ereditarie; o ipersensibilità nota a una qualsiasi delle sostanze in esame.

Misure di esito: Endpoint primari: perdita di peso, glicemia a digiuno, livello di insulina nel sangue, pressione arteriosa sistolica/diastolica. Endpoint secondari: lipidi nel sangue, densità minerale ossea del tallone (HBMD) ed EF.

Intervento. I partecipanti hanno aderito al digiuno durante la stagione RF. Hanno aderito rigorosamente a due principi nutrizionali durante la RF: 1) "niente sangue, nessun odore di grasso" che significa "non mangiare carne e non mangiare cibi grassi"; 2) il 'Sehri time' (un pasto consumato prima dell'alba) comprendeva solo 1,5-2,0 bicchiere d'acqua e frutta da 80-100 gr (mela, datteri e cachi). In effetti, i pazienti seguivano una dieta in cui consumavano un pasto al giorno: i partecipanti consumavano un pasto durante l'"ora dell'Iftar" (un pasto consumato dopo il tramonto). I partecipanti hanno inoltre aderito al camminare almeno 3.000 passi al giorno e all'autocontrollo sessuale.

Durante il periodo di studio di 30 giorni viene effettuata una combinazione di conversazioni di persona e telefonate: RF di base/7 giorni/14 giorni e 30 giorni.

Nella seconda fase dello studio saranno inclusi complessivamente 150 pazienti adulti affetti da SM distribuiti in tre gruppi comparativi: trattamento farmacologico, intervento chirurgico e terapia dietetica.

Il disegno dello studio è prospettico perché i ricercatori devono misurare comparativamente il TL prima/dopo gli interventi; lo studio potrebbe non essere uno studio di osservazione. A causa della volontà dello studio, i pazienti non randomizzati verranno assegnati a ciascun gruppo sulla base di caratteristiche basali uguali secondo i criteri di inclusione/esclusione e includendo aggiustamenti per caratteristiche basali e confondenti.

I pazienti verranno assegnati a ciascun gruppo in base alle decisioni del paziente e di due medici (chirurgo e terapista) per evitare il rischio di "bias di selezione". La normalizzazione dei parametri si concentrerà sul lavoro necessario per incorporare i processi nelle statistiche.

Criteri di inclusione: 1) consenso informato scritto; 2) T2D≥3 anni con terapia ipoglicemizzante inclusa l'insulina; 3) 35-55 anni; 4) BMI≥27 kg/m2 per entrambi i sessi, per l'etnia asiatica; 5) trattamento in corso con terapia antipertensiva; 6) perdita di peso del 15-20% al basale e follow-up dinamico fino a 24 settimane.

Tutti i pazienti inclusi prima del reclutamento nello studio hanno ricevuto un trattamento standard per il T2D e l’AH secondo le linee guida regionali.

Criteri di esclusione: T1D; <34 anni >56 anni; disturbi cardiaci instabili (insufficienza cardiaca di classe IV della New York Heart Association, angina refrattaria, aritmie non controllate, cardiopatia valvolare critica o ipertensione grave non controllata); velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min e/o dialisi entro 14 giorni prima dello screening; tumore maligno negli ultimi 5 anni; gestazione o allattamento; malattie ereditarie; ipersensibilità nota a una qualsiasi delle sostanze in esame.

Il 1° gruppo (n=50) riceve Semaglutide (GLP-1RA) 1 mg per via sottocutanea una volta ogni 7 giorni con Empagliflozin orale (SGLT-2i) 25 mg una volta al giorno che costituisce una nuova combinazione in aggiunta al trattamento medico standard comprendente antidiabetici, terapia antipertensiva, ipolipemizzante, sintomatica.

Il 2° gruppo (n=50) riceve il metodo chirurgico (MGB laparoscopico). Questi pazienti vengono sottoposti ad ulteriori esami preoperatori (esami del sangue ed elettrocardiografia, esofagogastroscopia, ecografia e altri metodi standard necessari).

Il 3° gruppo (n=50) riceve una dieta a bassissimo contenuto calorico ("disintossicazione alimentare") comprendente <100 kcal/giorno con verdure senza grassi (pomodoro/cetriolo) e assunzione di sale (5-6 g/giorno ), attività fisica ottimale e autocontrollo sessuale. Il programma mira ai seguenti risultati: a) utilizzo della propria riserva di grassi; b) controllare l'intossicazione endogena; c) riutilizzo di substrati metabolici provvisori.

Una combinazione di conversazioni di persona e telefonate durante il periodo di studio.

Giustificazione della dimensione del campione. La differenza di trattamento stimata sarà fissata al 10% con una deviazione standard dell'8% e un margine di superiorità del 5% (δ=0,05) sulla base del test di ipotesi bilaterale. Utilizzando SPSS, Sample-Power, V23.0, il numero di individui valutabili necessari per braccio di trattamento >32. Almeno 150 pazienti saranno selezionati e reclutati nello studio clinico comparativo.

Endpoint: Gli endpoint primari: riduzione del peso corporeo del 15-20% rispetto al basale; TL dei leucociti. Gli endpoint secondari: HbA1c; glicemia a digiuno e test di tolleranza al glucosio orale a 2 ore (OGTT); pressione sistolica/diastolica; profilo lipidico; dosaggio immunologico dell'insulina nel sangue; eventi avversi.

Metodi:

• Criteri per la diagnosi di SM. Diagnosi di SM (IDF-2005). Diagnosi T2D: HbA1c≥6,5%, livello di glucosio plasmatico a digiuno ≥7,0 mmol/l o un paziente riceve una terapia antidiabetica [ADA, 2023]. [55] AH: pressione sistolica ≥ 130 e/o pressione diastolica ≥ 90 mm.Hg a seguito di esami ripetuti o se il paziente riceve farmaci antipertensivi.
• L'obesità generale sarà misurata determinando il BMI (kg/m2). L'obesità addominale viene valutata in base alla circonferenza della vita utilizzando gli standard per la nazionalità asiatica dell'IDF (2018). [56]
• I parametri della composizione corporea tra cui massa grassa, grasso viscerale, massa magra, acqua corporea totale, massa muscolare/ossea, età metabolica, tasso metabolico basale e bioimpedenza saranno valutati dal corpo segmentale multifrequenza Tanita-MC-980MA - Analizzatore di composizione (TanitaCorp, Giappone).
• L'attività fisica sarà valutata come il numero di passi compiuti dai pazienti, come determinato dai contapassi individuali di Hoffmann-La-Roche (Svizzera) o da altri sistemi digitali individuali.
• Studio di laboratorio. Sugli stessi campioni di sangue, il laboratorio standard effettuerà un esame emocromocitometrico completo, velocità di eritrosedimentazione, urea, creatinina, glucosio, elettroliti, HbA1c, profilo lipidico (colesterolo totale, HDL/LDL, trigliceridi), proteine ​​totali, profilo della coagulazione, bilirubina, attività enzimatiche, corpi chetonici nel sangue e nelle urine.
• Analisi degli ormoni. Insulina sierica a digiuno mediante metodo immunologico (Repubblica Ceca). Gli indici di resistenza all'insulina (HOMA-IR) verranno utilizzati come misura surrogata della sensibilità all'insulina come segue: HOMA-IR=((insulina a digiuno in nU/L)×(glucosio a digiuno in mmol/l)/22,5) .
• Misurazione di TL. Il TL sarà misurato in rapporto T/S con un adattamento dei metodi quantitativi della reazione a catena della polimerasi (q-PCR). Verrà mostrata la variabilità intra-analisi e inter-analisi (CV) per la reazione a catena della polimerasi quantitativa.

I campioni di sangue per la misurazione del TL verranno raccolti in vacutainer sterili e consegnati al laboratorio di Genom e medicina personalizzata (Università Nazarbayev). Il DNA è stato purificato utilizzando il sistema Promega Wisard DNA a -20 С. In breve, per la misurazione delle copie ripetute dei telomeri, verranno aggiunti dei primer. Verranno analizzati due campioni di controllo in ciascun esperimento per consentire la normalizzazione tra gli esperimenti e verranno eseguiti esperimenti periodici di riproducibilità per garantire misurazioni corrette. Il rapporto calcolato è proporzionale al TL medio per cella.

• Valutazione della qualità della vita con il questionario internazionale BAROS Bariatric Analysis and Reporting Outcome System, EuroQoL.
• L'analisi costo-efficacia è condotta utilizzando come risultati sia clinici che EuroQol per stimare il rapporto costo-efficacia incrementale dei tre interventi alternativi. L'analisi considera i costi specifici (a) costi medici diretti (incluso l'intervento stesso e le cure di follow-up per la condizione), (b) costi indiretti non medici e (c) costi aggiuntivi non medici. I costi delle cure mediche vengono ottenuti dai dipartimenti economici dei centri medici partecipanti che identificano le risorse consumate durante gli interventi. I costi indiretti derivano dai pazienti. L’orizzonte temporale limitato di questo studio renderà necessario l’utilizzo di un modello per estrapolare l’effetto osservato dei trattamenti valutati a lungo termine.
• Le consultazioni degli specialisti si svolgono prima/durante/dopo il periodo di 24 settimane dello studio.
• Metodi di imaging: Ultrasuoni degli organi interni (GE Vivid 7 Ultrasound; GE Healthcare Worldwide USA, Michigan); ECG.

Interpretazione dei dati. L'ipotesi primaria è che i pazienti trattati con i metodi comparativi sperimenterebbero una maggiore riduzione di peso e un miglioramento degli endpoint primari/secondari; quindi i gruppi scelgono di confrontare tra loro nel complesso utilizzando l'analisi di regressione lineare multipla. Stabilire l'efficacia dei metodi comparativi basandosi sul principio: H0 (ipotesi nulla) un metodo non differisce da un altro/altro; e Ha (alternativa) un metodo differisce da un altro/altro.

Analisi statistica. Il piano di analisi statistica considera la non conformità, la perdita di follow-up e i dati mancanti. ANOVA/ANCOVA utilizza modelli di regressione logistica multipla per prevedere la probabilità di variabili specifiche. I modelli a effetti misti o le equazioni di stima generalizzata (GEE) vengono valutati con gli statistici. Il test t di Student a due fattori, OR (95%,CI), il criterio χ2 di Pearson verrà utilizzato per valutare le differenze nelle proporzioni. Il test U di Mann-Whitney e il test di Kruskal-Wallis vengono utilizzati per i test non parametrici. Coefficiente di correlazione di Pearson o Spearman (r). Per determinare le variabili dipendenti/indipendenti e controllare i fattori confondenti il ​​team discute utilizzando i dati della letteratura.

L'analisi di regressione viene eseguita utilizzando algoritmi di apprendimento automatico all'avanguardia nel codice Python. Questi includono l'applicazione di algoritmi come KNN, SVM e Random Forests. Inoltre, i ricercatori applicheranno la metodologia di deep learning per creare un modello per testare il test di ipotesi come classificatore binario. Questo modello di apprendimento utilizza la rete neurale, grazie ai nuovi dati sarà possibile ottenere effetti personalizzati dai tre metodi di trattamento. I dati dello studio sono presentati nelle tabelle come M±SE o mediana (25-75%) in base alla distribuzione delle variabili. L'analisi della sopravvivenza (regressione di Kaplan-Meier o di Cox) viene utilizzata per valutare la mortalità nei tre trattamenti comparativi. Analisi statistica utilizzando SPSS per Windows, ver.28.0.

Etica. Le autorità di regolamentazione nazionali e istituzionali appropriate e i comitati etici approveranno il disegno dello studio e tutti i partecipanti forniranno il consenso informato scritto. Lo studio sarà realizzato presso il Centro medico universitario insieme alla Scuola di medicina dell'Università di Nazarbayev, al Laboratorio nazionale di Astana e all'Università di medicina di Astana.