I/II기 결장암에서 Ad5-hGCC(Human Guanylyl Cyclase C)-PADRE의 I상 연구

전 세계적으로 암의 세 번째 주요 원인이자 암 사망률의 두 번째 주요 원인인 결장직장암에서 개선된 치료 패러다임에 대한 미충족 요구가 있습니다. 이러한 필요성은 50%의 질병 특정 사망률과 관련된 1:8 위험이 있는 50세 이상 미국의 약 1억 명을 포함하여 위험에 처한 인구에 의해 강조됩니다. 사망률은 전이성 질환을 반영합니다. 초기에 환자의 ~50%가 국소 또는 원격 전이를 나타내는 반면 ~20%는 잠재 전이를 나타냅니다. 일반 인구 위험을 넘어, pN0(결절 음성) 결장직장암이 있는 아프리카계 미국인의 결과에는 단계별 차이가 있으며, 이들은 인종에 기인한 최대 40%의 초과 사망률을 보입니다. 사망률 감소는 전이성 질환에 대한 효과적인 화학 요법, 방사선 요법 및 면역 요법의 부재로 인해 방해를 받아 왔습니다. 그런 맥락에서 면역 요법은 부분적으로는 종양 특이적, 면역원성, 신생물과 보편적으로 관련된 항원의 부재를 반영하여 실망스러웠습니다. 더욱이, 아프리카계 미국인과 백인 사이의 생존 격차는 특히 재발성 질병 발병 위험이 높은 잠재 전이를 가진 사람들을 식별할 수 없음을 반영합니다.

이 연구는 GCC를 분자 마커 및 면역학적 표적으로 사용하여 대장암 세포 검출 및 근절의 새로운 패러다임을 발전시킵니다. GCC는 그 발현이 일반적으로 장 상피 세포로 제한되지만 전이성 결장직장 종양에 의해 보편적으로 발현되는 단백질입니다. 우리는 역전사 효소(RT)-PCR(qRT-PCR)에 의해 GCC mRNA(메신저 RNA)를 정량화하여 림프절에서 잠재 전이의 검출을 임상적으로 검증했습니다. 이 연구는 잠복 전이가 pN0 환자의 생존에 대한 가장 강력한 독립적인 예측 인자임을 밝혔습니다. 또한, 백인 환자에 비해 아프리카계 미국인의 잠재 질병 부담이 불균형합니다. 이 새로운 분자 병기 결정 플랫폼은 종양 표적 면역 요법으로 예방할 수 있는 질병 재발의 인종적 불균형의 근본적인 전이를 식별할 수 있는 독특한 기회를 제공합니다.

이상적인 종양 항원이 없는 상황에서 면역 요법은 조직 특이 단백질에 대한 것입니다. 자가 항원 사용에 대한 장벽에는 항종양 면역 및 자가 면역을 제한하는 내성이 포함됩니다. 본 연구는 자가면역 없이 전신 항종양 면역을 생성하기 위해 점막 제한 항원의 면역학적 구획화를 이용하는 새로운 패러다임을 발전시킵니다. 전신 T 및 B 세포 반응이 점막으로 거의 확장되지 않는 구획 사이의 면역학적 혼선의 비대칭성은 점막에서 정상적으로 발현되지만 종양에 의해 전신적으로 발현되는 단백질이 전이에 대한 백신 표적이 될 수 있음을 시사합니다. 이러한 암 점막 항원의 장점에는 자가면역을 제한하는 구획 사이의 면역학적 혼선이 없는 상황에서 매우 효과적인 내구성 항종양 면역을 지원하는 고유한 전신 면역반응성 프로파일이 포함됩니다. 여기서 이 패러다임은 자가면역 없이 전임상 모델에서 전이성 대장암에 반대하는 면역 반응을 유도하는 종양 마커 GCC를 사용하여 발전할 것입니다. 이 연구는 GCC qRT-PCR에 의해 확인된 잠복 림프절 전이를 반영하는 초과 재발 위험이 있는 아프리카계 미국인 및 백인 pN0 결장암 환자에서 아데노바이러스 GCC 백신의 안전성 및 면역학적 효능을 정의할 것입니다. 이 연구는 GCC를 아프리카계 미국인 및 백인 대장암 환자의 2차 전이 예방을 위한 백신으로 번역하는 첫 번째 단계가 될 것입니다.