Fase I undersøgelse af Ad5-hGCC (Human Guanylyl Cyclase C)-PADRE i trin I/II tyktarmskræft

Der er et udækket behov for forbedrede terapeutiske paradigmer inden for kolorektal cancer, den 3. førende årsag til kræft og 2. førende årsag til kræftdødelighed på verdensplan. Dette behov understreges af de befolkninger, der er i fare, inklusive de ~100 millioner mennesker i USA over 50 år, som har en 1:8-risiko forbundet med en sygdomsspecifik dødelighed på 50 %. Dødelighed afspejler metastatisk sygdom: ~50% af patienterne har oprindeligt regionale eller fjerne metastaser, mens ~20% har okkulte metastaser. Ud over den generelle befolkningsrisiko er der en etableret stadiespecifik forskel i resultater hos pN0 (knude-negative) afroamerikanere med kolorektal cancer, som udviser ~40% overdødelighed, der kan tilskrives race. Reduktioner i dødelighed er blevet hæmmet af fraværet af effektive kemo-, radio- og immunterapeutiske tilgange til metastatisk sygdom. I den sammenhæng har immunterapi været skuffende, delvist, hvilket afspejler fraværet af antigener, der er tumorspecifikke, immunogene og universelt forbundet med neoplasi. Desuden afspejler forskellen i overlevelse mellem afroamerikanere og kaukasiere specifikt manglende evne til at identificere dem med okkulte metastaser, som har øget risiko for at udvikle tilbagevendende sygdom.

Denne undersøgelse fremmer et spirende paradigme inden for detektion og udryddelse af kolorektal cancerceller, ved at anvende GCC som en molekylær markør og immunologisk mål. GCC er et protein, hvis ekspression normalt er begrænset til intestinale epitelceller, men universelt udtrykt af metastatiske kolorektale tumorer. Vi har klinisk valideret påvisningen af ​​okkulte metastaser i lymfeknuder ved at kvantificere GCC mRNA (messenger RNA) ved omvendt transkriptase (RT) -PCR (qRT-PCR). Denne undersøgelse afslørede, at okkulte metastaser var de mest kraftfulde uafhængige forudsigere for overlevelse hos pN0-patienter. Yderligere er der en uforholdsmæssig stor byrde af okkult sygdom hos afroamerikanske patienter sammenlignet med kaukasiske patienter. Denne nye molekylære iscenesættelsesplatform giver en enestående mulighed for at identificere okkulte metastaser, der ligger til grund for raceforskelle i sygdomstilbagefald, som kunne forhindres ved tumor-målrettet immunterapi.

I fravær af ideelle tumorantigener er immunterapi blevet rettet mod vævsspecifikke proteiner. Barrierer for at anvende selvantigener omfatter tolerance, som begrænser antitumorimmunitet, og autoimmunitet. Denne undersøgelse fremmer et spirende paradigme, der udnytter immunologisk kompartmentalisering af slimhindebegrænsede antigener til at generere systemisk antitumorimmunitet uden autoimmunitet. Asymmetri i immunologisk krydstale mellem kompartmenter, hvor systemiske T- og B-celleresponser sjældent strækker sig til slimhinder, tyder på, at proteiner, der normalt udtrykkes i slimhinder, men som udtrykkes systemisk af tumorer, kan tjene som vaccinemål for metastaser. Fordelene ved disse cancerslimhindeantigener inkluderer unikke systemiske immunreaktivitetsprofiler, der understøtter yderst effektiv holdbar antitumorimmunitet i sammenhæng med fraværende immunologisk krydstale mellem kompartmenter, der begrænser autoimmunitet. Her vil dette paradigme blive avanceret ved at anvende tumormarkøren GCC, som inducerer immunresponser, der modarbejder metastatisk kolorektal cancer i prækliniske modeller, uden autoimmunitet. Denne undersøgelse vil definere sikkerheden og den immunologiske effektivitet af adenoviral GCC-vaccine i afroamerikanske og kaukasiske pN0-tyktarmskræftpatienter med for høj risiko for tilbagefald, hvilket afspejler okkulte lymfeknudemetastaser identificeret af GCC qRT-PCR. Denne undersøgelse vil være det første skridt i at oversætte GCC til en vaccine til sekundær forebyggelse af metastaser hos afroamerikanske og kaukasiske kolorektal cancerpatienter.