Phase-I-Studie mit Ad5-hGCC (Human Guanylyl Cyclase C)-PADRE bei Dickdarmkrebs im Stadium I/II

Es besteht ein ungedeckter Bedarf an verbesserten therapeutischen Paradigmen bei Darmkrebs, der weltweit dritthäufigsten Krebsursache und zweithäufigsten Krebstodesursache. Diese Notwendigkeit wird durch die gefährdeten Bevölkerungsgruppen unterstrichen, einschließlich der etwa 100 Millionen Menschen in den USA über 50 Jahren, die ein Risiko von 1:8 haben, das mit einer krankheitsspezifischen Sterblichkeit von 50 % verbunden ist. Die Mortalität spiegelt die metastasierte Erkrankung wider: ~50 % der Patienten stellen sich anfänglich mit regionalen oder entfernten Metastasen vor, während ~20 % mit okkulten Metastasen vorstellig werden. Über das allgemeine Bevölkerungsrisiko hinaus gibt es einen etablierten stadienspezifischen Unterschied in den Ergebnissen bei pN0-Afroamerikanern (Knoten negativ) mit Darmkrebs, die eine rassenbedingte Übersterblichkeit von ~ 40 % aufweisen. Verringerungen der Sterblichkeit wurden durch das Fehlen wirksamer chemo-, radio- und immuntherapeutischer Ansätze für metastasierende Erkrankungen behindert. In diesem Zusammenhang war die Immuntherapie teilweise enttäuschend, was das Fehlen von Antigenen widerspiegelt, die tumorspezifisch, immunogen und allgemein mit Neoplasie assoziiert sind. Darüber hinaus spiegelt die Überlebenslücke zwischen Afroamerikanern und Kaukasiern insbesondere die Unfähigkeit wider, diejenigen mit okkulten Metastasen zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wiederkehrenden Krankheit haben.

Diese Studie fördert ein aufkommendes Paradigma bei der Erkennung und Ausrottung von Darmkrebszellen, wobei GCC als molekularer Marker und immunologisches Ziel eingesetzt wird. GCC ist ein Protein, dessen Expression normalerweise auf intestinale Epithelzellen beschränkt ist, aber universell von metastatischen kolorektalen Tumoren exprimiert wird. Wir haben den Nachweis okkulter Metastasen in Lymphknoten durch Quantifizierung der GCC-mRNA (Messenger-RNA) durch Reverse Transkriptase (RT)-PCR (qRT-PCR) klinisch validiert. Diese Studie zeigte, dass okkulte Metastasen die stärksten unabhängigen Prädiktoren für das Überleben bei pN0-Patienten waren. Darüber hinaus besteht bei afroamerikanischen Patienten im Vergleich zu kaukasischen Patienten eine unverhältnismäßige Belastung durch okkulte Krankheiten. Diese neue molekulare Staging-Plattform bietet eine einzigartige Gelegenheit, okkulte Metastasen zu identifizieren, die rassischen Unterschieden beim Wiederauftreten von Krankheiten zugrunde liegen, die durch tumorgerichtete Immuntherapie verhindert werden könnten.

In Ermangelung idealer Tumorantigene wurde die Immuntherapie auf gewebespezifische Proteine ​​gerichtet. Zu den Hindernissen für die Verwendung von Selbstantigenen gehören Toleranz, die die Antitumorimmunität und Autoimmunität einschränkt. Die vorliegende Studie fördert ein aufkommendes Paradigma, das die immunologische Kompartimentierung von auf die Schleimhaut beschränkten Antigenen ausnutzt, um eine systemische Antitumor-Immunität ohne Autoimmunität zu erzeugen. Asymmetrie im immunologischen Cross-Talk zwischen Kompartimenten, wobei sich systemische T- und B-Zell-Antworten selten auf Schleimhäute erstrecken, legt nahe, dass Proteine, die normalerweise in Schleimhäuten exprimiert werden, die aber systemisch von Tumoren exprimiert werden, als Impfstoffziele für Metastasen dienen können. Zu den Vorteilen dieser Krebsschleimhautantigene gehören einzigartige systemische Immunreaktivitätsprofile, die eine hochwirksame dauerhafte Antitumorimmunität im Zusammenhang mit fehlender immunologischer Wechselwirkung zwischen Kompartimenten unterstützen, die die Autoimmunität einschränken. Hier wird dieses Paradigma unter Verwendung des Tumormarkers GCC weiterentwickelt, der ohne Autoimmunität in präklinischen Modellen Immunantworten induziert, die metastasiertem Darmkrebs entgegenwirken. Diese Studie wird die Sicherheit und immunologische Wirksamkeit des adenoviralen GCC-Impfstoffs bei afroamerikanischen und kaukasischen pN0-Darmkrebspatienten mit erhöhtem Rezidivrisiko definieren, das okkulte Lymphknotenmetastasen widerspiegelt, die durch GCC-qRT-PCR identifiziert wurden. Diese Studie wird der erste Schritt bei der Umsetzung von GCC in einen Impfstoff zur Sekundärprävention von Metastasen bei afroamerikanischen und kaukasischen Darmkrebspatienten sein.