파킨슨병과 DBS: GBA 돌연변이 보인자의 인지 효과

파킨슨병(PD)은 미국에서 최소 1백만 명에게 영향을 미치는 신경퇴행성 질환입니다. 매년 9,000명의 PD 환자가 가장 일반적으로 사용되는 기저핵 표적인 시상하핵(STN-DBS)에 심부뇌자극기(DBS) 배치를 받습니다. 운동 개선에도 불구하고 DBS 후 최대 50%의 환자에서 인지 장애가 발생합니다. 인지 장애는 사망률, 치매 진행, 요양원 배치의 2-3배 증가와 관련이 있습니다. 현재 DBS 후 인지 장애가 있는 피험자는 수술 전 식별할 수 없으며 DBS가 인지 기능에 미치는 영향은 완전히 이해되지 않았습니다. 글루코세레브로시다제(GBA) 유전자의 돌연변이 보인자인 파킨슨병 환자의 특정 그룹은 인지 장애의 위험이 특히 높습니다. PD-GBA 돌연변이 보인자는 글루코세레브로시다제(GCase) 효소의 기능 장애를 가져서 비돌연변이 보인자에 비해 Lewy 소체의 더 빠른 축적과 확산을 초래합니다. 임상적으로, PD-GBA 돌연변이 보인자는 (1) 해마 및 중간 측두부 영역에서 더 높은 레비 소체 부담으로 인한 시각적 기억력의 결손 및 (2) 미만성 피질 레비 소체 병리학에 이차적인 치매로의 더 빠른 진행을 갖는다. DBS가 있는 PD 피험자의 약 10-17%가 GBA 돌연변이를 가지고 있으며, 이는 DBS 인구의 상당 부분이 인지 문제에 취약할 수 있음을 나타냅니다. 중요한 것은 STN-DBS 자체가 선조-전방 대상 피질 회로의 변조를 통해 인지를 손상시킬 수 있어 실행 기능에 의존하는 작업에 직면할 때 충동성과 더 많은 오류를 초래할 수 있다는 것입니다. 따라서, 중심 가설은 PD-GBA 돌연변이 보인자가 STN-DBS가 없는 PD-GBA 돌연변이 보인자에 비해 STN-DBS 후, 그리고 STN-DBS가 있거나 없는 비돌연변이 보인자와 비교하여 더 큰 전반적 인지 저하를 갖는다는 것입니다. GBA와 STN-DBS 사이의 연관성이 감지되면 임상의는 유전자 검사를 통해 인지 기능 장애 악화 위험이 있는 피험자를 식별하고 다음을 통해 피해를 예방할 수 있기 때문에 이것은 연구의 중요한 영역입니다. (1) PD-GBA 돌연변이를 권장 캐리어는 STN-DBS를 피하거나 (2) 인지 부작용이 적을 수 있는 GPi(globus pallidus interna)와 같은 대체 DBS 대상을 고려합니다. 다음 목표가 제안됩니다. 목표 1: STN-DBS 유무에 관계없이 PD-GBA 돌연변이 운반체 및 비돌연변이 운반체에서 전체 인지 기능의 종단적 변화를 결정합니다. 목표 2: STN-DBS 유무에 관계없이 PD-GBA 돌연변이 운반체 및 비돌연변이 운반체에서 인지 기능 장애의 특정 패턴을 결정합니다. 목표 3: PD-GBA 돌연변이와 비돌연변이 캐리어를 비교하여 ON 자극 상태 대 OFF 자극 상태에서 인지 기능에 대한 DBS의 차등 효과를 결정합니다.