Parkinsons sykdom og DBS: Kognitive effekter i GBA-mutasjonsbærere

Parkinsons sykdom (PD) er en nevrodegenerativ sykdom som rammer minst 1 million mennesker i USA. Hvert år gjennomgår 9000 PD-pasienter en dyp hjernestimulator (DBS) plassering i den subthalamiske kjernen (STN-DBS), det mest brukte basalganglia-målet. Til tross for motorisk forbedring har opptil 50 % av pasientene kognitiv svikt etter DBS. Kognitiv svikt er assosiert med en 2-3 ganger økning i dødelighet, progresjon til demens og sykehjemsplassering. For tiden kan ikke personer med kognitiv svikt etter DBS identifiseres preoperativt, og effekten av DBS på kognitiv funksjon er ikke fullt ut forstått. En spesifikk gruppe PD-pasienter, bærere av mutasjoner i glucocerebrosidase (GBA) genet, har spesielt høy risiko for kognitiv svikt. PD-GBA mutasjonsbærere har dysfunksjon av glucocerebrosidase (GCase) enzymet, noe som resulterer i raskere akkumulering og spredning av Lewy-legemer sammenlignet med ikke-mutasjonsbærere. Klinisk har PD-GBA-mutasjonsbærere: (1) mangler i visuelt minne på grunn av høyere Lewy-kroppsbelastning i hippocampus og mediale temporale regioner, og (2) raskere progresjon til demens sekundær til diffus kortikal Lewy-kroppspatologi. Omtrent 10-17 % av PD-personer med DBS bærer GBA-mutasjoner, noe som indikerer at en betydelig del av DBS-populasjonen kan være mottakelig for kognitive problemer. Viktigere er at STN-DBS i seg selv kan svekke kognisjon gjennom modulering av den striato-anteriore cingulate cortex-kretsen, noe som resulterer i impulsivitet og flere feil når de står overfor oppgaver som er avhengige av eksekutive funksjoner. Derfor er den sentrale hypotesen at PD-GBA mutasjonsbærere har større global kognitiv nedgang etter STN-DBS sammenlignet med PD-GBA mutasjonsbærere uten STN-DBS, og sammenlignet med ikke-mutasjonsbærere med og uten STN-DBS. Dette er et kritisk forskningsområde fordi hvis det oppdages en assosiasjon mellom GBA og STN-DBS, vil klinikere kunne identifisere personer med risiko for forverret kognitiv dysfunksjon gjennom genetisk testing og forhindre skade ved å: (1) anbefale at PD-GBA mutasjon bærere unngår STN-DBS, eller (2) vurderer et alternativt DBS-mål som globus pallidus interna (GPi) som kan ha mindre kognitive bivirkninger. Følgende mål foreslås: Mål 1: Bestemme longitudinelle endringer i global kognitiv funksjon hos PD-GBA mutasjonsbærere og ikke-mutasjonsbærere med og uten STN-DBS; Mål 2: Bestem det spesifikke mønsteret av kognitiv dysfunksjon hos PD-GBA mutasjonsbærere og ikke-mutasjonsbærere med og uten STN-DBS; Mål 3: Bestem de differensielle effektene av DBS på kognitiv funksjon i PÅ-stimuleringstilstand vs. AV-stimuleringstilstand, ved å sammenligne PD-GBA-mutasjons- og ikke-mutasjonsbærere.