Enfermedad de Parkinson y DBS: efectos cognitivos en portadores de mutación GBA

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta al menos a 1 millón de personas en los EE. UU. Cada año, 9000 pacientes con EP se someten a la colocación de un estimulador cerebral profundo (DBS) en el núcleo subtalámico (STN-DBS), el objetivo de los ganglios basales más comúnmente utilizado. A pesar de la mejora motora, hasta el 50 % de los pacientes tienen deterioro cognitivo después de la estimulación cerebral profunda. El deterioro cognitivo se asocia con un aumento de 2 a 3 veces en la mortalidad, la progresión a la demencia y la colocación en hogares de ancianos. En la actualidad, los sujetos con deterioro cognitivo después de DBS no se pueden identificar antes de la operación y los efectos de DBS en la función cognitiva no se comprenden completamente. Un grupo específico de pacientes con EP, portadores de mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA), tienen un riesgo particularmente alto de deterioro cognitivo. Los portadores de la mutación PD-GBA tienen disfunción de la enzima glucocerebrosidasa (GCasa), lo que resulta en una acumulación y propagación más rápida de los cuerpos de Lewy en comparación con los portadores sin mutación. Clínicamente, los portadores de la mutación PD-GBA tienen: (1) déficits en la memoria visual debido a una mayor carga de cuerpos de Lewy en el hipocampo y las regiones temporales mediales, y (2) una progresión más rápida a la demencia secundaria a una patología cortical difusa de cuerpos de Lewy. Aproximadamente del 10 al 17 % de los sujetos con EP y DBS portan mutaciones de GBA, lo que indica que una parte sustancial de la población con DBS puede ser susceptible a problemas cognitivos. Es importante destacar que STN-DBS en sí mismo puede afectar la cognición a través de la modulación del circuito de la corteza cingulada anterior estriada, lo que resulta en impulsividad y más errores cuando se enfrentan a tareas que dependen de las funciones ejecutivas. Por lo tanto, la hipótesis central es que los portadores de la mutación PD-GBA tienen un mayor deterioro cognitivo global después de STN-DBS en comparación con los portadores de la mutación PD-GBA sin STN-DBS, y en comparación con los portadores sin mutación con y sin STN-DBS. Esta es un área crítica de investigación porque si se detecta una asociación entre GBA y STN-DBS, los médicos podrán identificar sujetos en riesgo de empeoramiento de la disfunción cognitiva a través de pruebas genéticas y prevenir daños al: (1) recomendar que la mutación PD-GBA los portadores evitan STN-DBS, o (2) consideran un objetivo DBS alternativo como el globus pallidus interna (GPi) que puede tener menos efectos secundarios cognitivos. Se proponen los siguientes objetivos: Objetivo 1: Determinar los cambios longitudinales en la función cognitiva global en portadores y no portadores de mutación PD-GBA con y sin STN-DBS; Objetivo 2: Determinar el patrón específico de disfunción cognitiva en portadores de mutación PD-GBA y portadores sin mutación con y sin STN-DBS; Objetivo 3: Determinar los efectos diferenciales de DBS en la función cognitiva en el estado de estimulación ON frente al estado de estimulación OFF, comparando portadores de mutación PD-GBA y portadores sin mutación.