Parkinsonin tauti ja DBS: Kognitiiviset vaikutukset GBA-mutaation kantajissa

Parkinsonin tauti (PD) on hermostoa rappeuttava sairaus, joka vaikuttaa vähintään 1 miljoonaan ihmiseen Yhdysvalloissa. Joka vuosi 9 000 PD-potilaalle sijoitetaan syväaivostimulaattori (DBS) subtalamiseen tumaan (STN-DBS), joka on yleisimmin käytetty tyviganglioiden kohde. Motorisesta paranemisesta huolimatta jopa 50 %:lla potilaista on DBS:n jälkeen kognitiivinen vajaatoiminta. Kognitiivinen heikentyminen liittyy 2-3-kertaiseen kuolleisuuden lisääntymiseen, etenemiseen dementiaan ja hoitokotiin. Tällä hetkellä henkilöitä, joilla on DBS:n jälkeinen kognitiivinen vajaatoiminta, ei voida tunnistaa ennen leikkausta, eikä DBS:n vaikutuksia kognitiiviseen toimintaan täysin ymmärretä. Tietyllä PD-potilaiden ryhmällä, glukoserebrosidaasi (GBA) -geenin mutaatioiden kantajilla, on erityisen suuri kognitiivisen vajaatoiminnan riski. PD-GBA-mutaation kantajilla on glukoserebrosidaasi (GCase) -entsyymin toimintahäiriö, mikä johtaa Lewyn kappaleiden nopeampaan kertymiseen ja leviämiseen verrattuna ei-mutaatiokantajiin. Kliinisesti PD-GBA-mutaatioiden kantajilla on: (1) näkömuistin puute johtuen suuremmasta Lewyn kehon kuormituksesta hippokampuksen ja mediaalisten temporaalisten alueiden vuoksi ja (2) nopeampi eteneminen dementiaan, joka on sekundaarinen diffuusin kortikaalisen Lewyn kehon patologian seurauksena. Noin 10-17 %:lla PD-potilaista, joilla on DBS, on GBA-mutaatioita, mikä osoittaa, että huomattava osa DBS-populaatiosta saattaa olla herkkä kognitiivisille ongelmille. Tärkeää on, että STN-DBS itsessään voi heikentää kognitiota aivojuovion ja etuosan cingulaattisen aivokuoren piirin moduloimalla, mikä johtaa impulsiivisuuteen ja useampaan virheeseen, kun kohdataan tehtäviä, jotka perustuvat toimeenpanotoimintoihin. Siksi keskeinen hypoteesi on, että PD-GBA-mutaation kantajilla on suurempi globaali kognitiivinen heikkeneminen STN-DBS:n jälkeen verrattuna PD-GBA-mutaation kantajiin, joissa ei ole STN-DBS:ää, ja verrattuna ei-mutaatiokantajiin STN-DBS:n kanssa ja ilman. Tämä on kriittinen tutkimusalue, koska jos GBA:n ja STN-DBS:n välinen yhteys havaitaan, kliinikot pystyvät tunnistamaan kognitiivisen toimintahäiriön pahenemisen vaarassa olevat kohteet geneettisen testauksen avulla ja ehkäisemään haittoja: (1) suosittelemalla PD-GBA-mutaatiota. kantajat välttävät STN-DBS:ää tai (2) harkitsevat vaihtoehtoista DBS-kohdetta, kuten globus pallidus interna (GPi), jolla voi olla vähemmän kognitiivisia sivuvaikutuksia. Seuraavat tavoitteet ehdotetaan: Tavoite 1: Määritä pitkittäiset muutokset globaalissa kognitiivisessa toiminnassa PD-GBA-mutaation kantajissa ja mutaatiottomia kantajissa STN-DBS:n kanssa ja ilman; Tavoite 2: Määritä kognitiivisen toimintahäiriön spesifinen malli PD-GBA-mutaation kantajilla ja ei-mutaatiokantajilla STN-DBS:n kanssa ja ilman; Tavoite 3: Määritä DBS:n erilaiset vaikutukset kognitiiviseen toimintaan ON-stimulaatiotilassa vs. OFF-stimulaatiotilassa vertaamalla PD-GBA-mutaatioita ja mutaatiottomia kantajia.