Doença de Parkinson e DBS: efeitos cognitivos em portadores de mutação GBA

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa que afeta pelo menos 1 milhão de pessoas nos EUA. A cada ano, 9.000 pacientes com DP são submetidos à colocação de estimulador cerebral profundo (DBS) no núcleo subtalâmico (STN-DBS), o alvo dos gânglios da base mais comumente usado. Apesar da melhora motora, até 50% dos pacientes apresentam comprometimento cognitivo após DBS. O comprometimento cognitivo está associado a um aumento de 2 a 3 vezes na mortalidade, progressão para demência e colocação em asilos. Atualmente, os indivíduos com comprometimento cognitivo após DBS não podem ser identificados no pré-operatório e os efeitos do DBS na função cognitiva não são totalmente compreendidos. Um grupo específico de pacientes com DP, portadores de mutações no gene da glicocerebrosidase (GBA), apresenta um risco particularmente alto de comprometimento cognitivo. Os portadores da mutação PD-GBA apresentam disfunção da enzima glicocerebrosidase (GCase), resultando em acúmulo e disseminação mais rápidos de corpos de Lewy em comparação com portadores sem mutação. Clinicamente, os portadores da mutação PD-GBA apresentam: (1) déficits na memória visual devido à maior carga de corpos de Lewy no hipocampo e nas regiões temporais mediais e (2) progressão mais rápida para demência secundária à patologia cortical difusa dos corpos de Lewy. Aproximadamente 10-17% dos indivíduos com DP com DBS carregam mutações GBA, indicando que uma porção substancial da população DBS pode ser suscetível a problemas cognitivos. É importante ressaltar que o próprio STN-DBS pode prejudicar a cognição por meio da modulação do circuito do córtex cingulado estriato-anterior, resultando em impulsividade e mais erros quando confrontados com tarefas que dependem de funções executivas. Portanto, a hipótese central é que os portadores de mutação PD-GBA têm maior declínio cognitivo global após STN-DBS em comparação com portadores de mutação PD-GBA sem STN-DBS e em comparação com portadores sem mutação com e sem STN-DBS. Esta é uma área crítica de pesquisa porque se uma associação entre GBA e STN-DBS for detectada, os médicos serão capazes de identificar indivíduos em risco de piora da disfunção cognitiva por meio de testes genéticos e prevenir danos ao: (1) recomendar que a mutação PD-GBA os portadores evitam STN-DBS ou (2) consideram um alvo DBS alternativo, como o globo pálido interno (GPi), que pode ter menos efeitos colaterais cognitivos. Os seguintes objetivos são propostos: Objetivo 1: Determinar as alterações longitudinais na função cognitiva global em portadores de mutação PD-GBA e portadores de não mutação com e sem STN-DBS; Objetivo 2: Determinar o padrão específico de disfunção cognitiva em portadores de mutação PD-GBA e portadores de não mutação com e sem STN-DBS; Objetivo 3: Determinar os efeitos diferenciais do DBS na função cognitiva no estado de estimulação ON versus estado de estimulação OFF, comparando portadores de mutação PD-GBA e portadores de não mutação.