Maladie de Parkinson et DBS : effets cognitifs chez les porteurs de la mutation GBA

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative affectant au moins 1 million de personnes aux États-Unis. Chaque année, 9 000 patients parkinsoniens subissent le placement d'un stimulateur cérébral profond (DBS) dans le noyau sous-thalamique (STN-DBS), la cible des noyaux gris centraux la plus couramment utilisée. Malgré l'amélioration de la motricité, jusqu'à 50% des patients ont des troubles cognitifs après DBS. Les troubles cognitifs sont associés à une augmentation de 2 à 3 fois de la mortalité, de la progression vers la démence et du placement en maison de retraite. À l'heure actuelle, les sujets présentant des troubles cognitifs après DBS ne peuvent pas être identifiés en préopératoire et les effets de DBS sur la fonction cognitive ne sont pas entièrement compris. Un groupe spécifique de patients parkinsoniens, porteurs de mutations du gène de la glucocérébrosidase (GBA), présente un risque particulièrement élevé de troubles cognitifs. Les porteurs de la mutation PD-GBA présentent un dysfonctionnement de l'enzyme glucocérébrosidase (GCase), ce qui entraîne une accumulation et une propagation plus rapides des corps de Lewy par rapport aux porteurs non mutés. Cliniquement, les porteurs de la mutation PD-GBA présentent : (1) des déficits de la mémoire visuelle en raison d'une charge de corps de Lewy plus élevée dans les régions temporales hippocampique et médiale, et (2) une progression plus rapide vers la démence secondaire à une pathologie corticale diffuse du corps de Lewy. Environ 10 à 17 % des sujets parkinsoniens atteints de DBS sont porteurs de mutations GBA, ce qui indique qu'une partie importante de la population de DBS peut être sensible aux problèmes cognitifs. Il est important de noter que le STN-DBS lui-même peut altérer la cognition en modulant le circuit du cortex cingulaire striato-antérieur, entraînant une impulsivité et davantage d'erreurs face à des tâches qui reposent sur des fonctions exécutives. Par conséquent, l'hypothèse centrale est que les porteurs de la mutation PD-GBA ont un déclin cognitif global plus important après STN-DBS par rapport aux porteurs de la mutation PD-GBA sans STN-DBS, et par rapport aux porteurs sans mutation avec et sans STN-DBS. Il s'agit d'un domaine de recherche essentiel car si une association entre GBA et STN-DBS est détectée, les cliniciens seront en mesure d'identifier les sujets à risque d'aggravation du dysfonctionnement cognitif grâce à des tests génétiques et de prévenir les dommages en : (1) recommandant que la mutation PD-GBA les porteurs évitent le STN-DBS, ou (2) envisagent une cible alternative de DBS telle que le globus pallidus interna (GPi) qui peut avoir moins d'effets secondaires cognitifs. Les objectifs suivants sont proposés : Objectif 1 : Déterminer les changements longitudinaux de la fonction cognitive globale chez les porteurs de mutation PD-GBA et les porteurs non mutés avec et sans STN-DBS ; Objectif 2 : Déterminer le modèle spécifique de dysfonctionnement cognitif chez les porteurs de mutation PD-GBA et les porteurs non mutés avec et sans STN-DBS ; Objectif 3 : Déterminer les effets différentiels de la DBS sur la fonction cognitive dans l'état de stimulation ON par rapport à l'état de stimulation OFF, en comparant les porteurs de mutation PD-GBA et les porteurs non mutés.