Parkinsons sjukdom och DBS: Kognitiva effekter hos GBA-mutationsbärare

Parkinsons sjukdom (PD) är en neurodegenerativ sjukdom som drabbar minst 1 miljon människor i USA. Varje år genomgår 9 000 PD-patienter en djup hjärnstimulator (DBS) placering i den subthalamiska kärnan (STN-DBS), det vanligaste målet för basala ganglier. Trots motorisk förbättring har upp till 50 % av patienterna kognitiv funktionsnedsättning efter DBS. Kognitiv funktionsnedsättning är associerad med en 2-3-faldig ökning av dödlighet, progression till demens och placering på vårdhem. För närvarande kan personer med kognitiv funktionsnedsättning efter DBS inte identifieras preoperativt och effekterna av DBS på kognitiv funktion är inte helt klarlagda. En specifik grupp av PD-patienter, bärare av mutationer i genen glukocerebrosidas (GBA), löper särskilt hög risk för kognitiv funktionsnedsättning. PD-GBA-mutationsbärare har dysfunktion av enzymet glucocerebrosidas (GCase), vilket resulterar i snabbare ackumulering och spridning av Lewy-kroppar jämfört med icke-mutationsbärare. Kliniskt har PD-GBA-mutationsbärare: (1) brister i visuellt minne på grund av högre Lewy-kroppsbelastning i hippocampus och mediala temporala regioner, och (2) snabbare progression till demens sekundär till diffus kortikal Lewy-kroppspatologi. Ungefär 10-17 % av PD-personer med DBS bär på GBA-mutationer, vilket indikerar att en betydande del av DBS-populationen kan vara mottaglig för kognitiva problem. Viktigt är att STN-DBS i sig kan försämra kognition genom modulering av den striato-anteriora cingulate cortex-kretsen, vilket resulterar i impulsivitet och fler fel när de står inför uppgifter som är beroende av exekutiva funktioner. Därför är den centrala hypotesen att PD-GBA-mutationsbärare har större global kognitiv nedgång efter STN-DBS jämfört med PD-GBA-mutationsbärare utan STN-DBS, och jämfört med icke-mutationsbärare med och utan STN-DBS. Detta är ett kritiskt forskningsområde eftersom om ett samband mellan GBA och STN-DBS upptäcks, kommer läkare att kunna identifiera personer som löper risk för försämrad kognitiv dysfunktion genom genetiska tester och förhindra skada genom att: (1) rekommendera att PD-GBA mutation bärare undviker STN-DBS, eller (2) överväger ett alternativt DBS-mål såsom globus pallidus interna (GPi) som kan ha mindre kognitiva biverkningar. Följande syften föreslås: Syfte 1: Bestäm longitudinella förändringar i global kognitiv funktion hos PD-GBA-mutationsbärare och icke-mutationsbärare med och utan STN-DBS; Syfte 2: Bestäm det specifika mönstret av kognitiv dysfunktion hos PD-GBA-mutationsbärare och icke-mutationsbärare med och utan STN-DBS; Syfte 3: Bestäm de differentiella effekterna av DBS på kognitiv funktion i ON-stimuleringstillstånd kontra OFF-stimuleringstillstånd, genom att jämföra PD-GBA-mutations- och icke-mutationsbärare.