INCITE(침윤성 낭종 바이오마커 탐지) 컨소시엄 구성을 통한 침습성 IPMN 식별을 위한 멀티오믹스 마커 통합 (INCITE)

IPMN은 노인에게서 자주 발견되는 전암성 병변입니다. 고급 이형성증이나 침습성 암이 발생하는 IPMN은 드뭅니다. 대규모 코호트에서 고등급 이형성증/침습성 암의 5년 발생률은 1~3%입니다. IPMN 절제술은 걱정스러운 특징(WF) 및 고위험 낙인(HRS)을 포함한 임상 형태적 매개변수를 기반으로 하며, 이는 많은 환자(WF의 경우 최대 40%, HRS의 경우 최대 20%)에서 발생하므로 정확하지 않습니다. 최종 병리학에서는 암이 없어 과잉 치료를 초래합니다. 따라서 악성 종양이 있는 IPMN의 식별은 충족되지 않은 임상적 요구입니다. IPMN 관리의 주요 목표는 침습성 암과 침습 전 상태인 고급 이형성증이 있는 병변을 정확하게 식별하고 치료하는 것입니다. 주목할 점은 IPMN 배경에서 발생하는 초기 침윤성 암(즉, 미세침습성 암)의 수술적 치료가 잠재적으로 완치 가능성이 있다는 것입니다. 현재 지침에서는 WF와 HRS를 각각 중간 위험 및 높은 악성 종양과 관련된 임상 형태학적 특징으로 식별합니다. 불행하게도 이러한 기준은 악성 IPMN을 식별하는 정확도가 낮고(정확도 HRS의 경우 60%, WF의 경우 35%), 이로 인해 과소치료(악성 환자의 경우 수술 없음) 또는 과잉 치료(낮은 IPMN의 경우 불필요한 수술)가 발생할 수 있습니다. -등급 이형성증). IPMN은 주로 노인들에게 영향을 미치며, 이들은 종종 동반 질환을 나타냅니다. 이는 관련된 문제입니다. 췌장 수술은 수술 후 사망률(규모가 큰 센터에서는 < 5%이지만 규모가 작은 병원을 고려하면 이 비율은 훨씬 높을 수 있음) 및 상당한 수술 후 이환율(50%)의 위험과 관련이 있으며, 장기적으로 임상적으로 관련이 있습니다. 삶의 질을 저하시킬 수 있는 췌장 부전 및 당뇨병과 같은 합병증. 이 시나리오에서 충족되지 않은 주요 임상적 요구는 악성이 될 위험이 있고 실제로 수술적 치료가 필요한 IPMN과 암 진행 위험이 거의 없거나 전혀 없는 IPMN을 명확하게 구분할 수 있는 바이오마커를 식별하는 것입니다. 단일 바이오마커가 그렇게 하는 데 효과적일 가능성은 낮지만, 복합 바이오마커가 더 관련성이 있을 수 있습니다. 이 프로젝트의 예상 결과는 여러 수준에서 강력한 영향을 미칠 것입니다. 가장 분명한 것은 어떤 IPMN 환자가 수술로 이익을 얻을 것인지 식별하는 능력입니다. 예측 바이오마커 세트를 정의하는 것은 각 환자에 대한 맞춤형 접근 방식을 만드는 목표를 향한 중요한 단계입니다. 이 접근법은 또한 일반적인 환자 관련 특징(나이, 동반 질환) 및 IPMN 관련 임상 형태학적 매개변수(WF 및 HRS) 외에도 생물학의 역할을 강조합니다. 또한, INCITE 컨소시엄의 다중 오믹스 접근 방식은 특히 생식계열 및 체세포 돌연변이 분석을 고려하여 질병의 병인 발생을 밝힐 것입니다. 실제로 IPMN은 췌장암 발병의 독특한 생체 내 모델을 나타내기 때문에 췌장암 예방을 위한 첫 번째 의무 단계인 IPMN의 생물학을 더 잘 이해하는 데 다양한 소스의 데이터를 결합할 수 있는 가능성은 매우 중요합니다.

이 연구의 주요 목적은 다음과 같습니다: 1) 새로운 바이오마커를 식별하기 위해 엑스포솜, 체세포/생식 계열 유전적 다양성, 대사체학 및 전사체 프로파일을 분석합니다. 2) 비모수적 역학적 접근 방식과 기계 학습 알고리즘을 사용하여 진행 점수를 계산하여 임상의에게 맞춤형 의학 접근 방식의 목표를 향한 혁신적인 도구를 제공합니다.

연구의 모든 목적을 달성하기 위해 참가자 센터 간에 침습성 낭종 바이오마커 검출(INCITE) 컨소시엄이 구성될 예정입니다.

샘플 수집은 이미 각 UO에서 진행 중이며 첫 번째 목표는 의미 있는 연구를 수행하기 위해 모든 자원을 모아 바이오뱅킹을 위한 공통 데이터베이스와 공통 프로토콜을 만드는 것입니다. 지금까지 500개의 IPMN에서 생물학적 샘플이 수집되었으며, 그 중 160개는 외과적으로 절제되었으며(50개는 침습성 IPMN, 40개는 고급 IPMN, 70개는 저등급 IPMN), 340개는 감시 대상이었습니다(255개는 췌담도 내시경 검사실에서 수집되었습니다). ISMETT 내시경 부서의 HSR 및 기타 85). 프로젝트의 첫 12개월 동안 현재 모집 비율을 고려하여 수술적 절제를 받는 IPMN 100명(침윤성 종양 비율 30/40%)과 감시 대상 200명을 추가로 등록할 예정입니다. 모든 센터는 경쟁 방식으로 등록에 참여합니다. 모든 샘플은 동일한 방식으로 저장 및 처리됩니다. 모든 개인에 대해 전혈, 혈장/혈청, 낭종액 및 수술적 절제를 받은 환자의 경우 췌장 조직 샘플을 수집합니다. 이미 모집된 환자의 경우, 다음 정기 예약 시 생물학적 물질이 수집됩니다. 협업 프로젝트 및 컨소시엄 조정에 대한 모든 UO의 전문 지식은 이 프로젝트 응용 프로그램이 부과하는 시간 내에 이 목표를 실현할 수 있게 할 것입니다.

이전 섹션에서 설명한 모든 분석은 검색(n=100개의 절제된 IPMN) 세트에서 수행됩니다. 이를 달성하기 위해 각 센터의 자료는 특정 분석을 위해 다른 부서로 전송됩니다. 각 부서는 앞서 언급한 대로 전문 분야 내에서 작업을 수행합니다. 재료 이전 계약(MTA)은 서로 다른 모든 장치 간의 샘플 이전을 용이하게 하기 위해 준비됩니다. 모든 분석은 발견 코호트에서 수행되지만 중요한 결과를 산출하는 분석만 검증 코호트(n=150 절제된 IPMN)에서 수행됩니다. INCITE 컨소시엄의 또 다른 이점은 감시 중인 대규모 환자 코호트를 이용할 수 있다는 점입니다(255 HSR 췌담도내시경실에서, 나머지 85개는 ISMETT 내시경실에서 수집하여 유무를 테스트할 수 있습니다. 이 환경에서도 침습적 바이오마커의 존재(즉, IPMN 진행 없이 최소 4년의 추적 관찰 하에 WF/HRS가 결여된 IPMN 환자에서 이러한 바이오마커가 없고 감시 하에 수술 적응증이 나타나는 환자에서 바이오마커가 존재함) . 이 모집단에 대해 수행될 정확한 분석은 발견 코호트에서 얻은 결과에 따라 달라집니다. 검증 세트에서도 통계적으로 유의미한 연관성을 나타내는 변수는 목표 2에 자세히 설명된 대로 점수에 결합됩니다.

목표 2 이 제안의 두 번째 목표는 데이터 분석 및 통합을 수행하고 IPMN 환자의 검증 세트에서 통계적으로 유의미한 연관성을 나타내는 변수를 진행 점수에 결합하는 것입니다. INCITE 컨소시엄의 주요 과제는 데이터 통합입니다. 특히 데이터의 이질성을 고려하여 이를 수행하기 위해 모든 다른 UO가 자체 분석 결과를 업로드하는 특정 eCRF를 개발할 것입니다. 위에서 이미 설명한 특정 분석은 다른 모든 UO의 도움을 받아 UO4에 의해 수행됩니다. 비모수적 역학적 접근법과 통계적 방법이 모두 사용됩니다. 또한 순열 다변량 분산 분석(PERMANOVA)을 사용하여 환자의 특징에 따라 환자를 여러 그룹으로 분류하고 침습성을 설명하는 데 가장 관련성이 높은 특징을 식별합니다. 또한 인공 지능과 기계 학습 알고리즘을 사용하여 진행 점수를 계산합니다. 사용되는 알고리즘의 정확한 특성은 데이터 탐색 및 데이터 이해에 따라 달라집니다.

등록 기간: 12개월 피험자 참여 기간: 환자에 대한 모든 시술은 수술 환자의 경우 입원 기간 동안, 감시 대상 환자의 경우 EUS 시술 중에 수행됩니다.

총 연구 기간: 24개월