Integrasjon av multiomiske markører for identifisering av invasive IPMNs gjennom oppsettet av INCITE-konsortiet (Invasive Cyst BIOmarkers Detection) (INCITE)

IPMN er precancerøse lesjoner som ofte oppdages hos eldre individer. IPMN-er som utvikler høygradig dysplasi eller invasiv kreft er sjeldne. I store kohorter varierer 5-års forekomsten av høygradig dysplasi/invasiv kreft mellom 1 og 3 %. IPMNs reseksjon er basert på klinisk-morfologiske parametere inkludert bekymringsfulle trekk (WF) og høyrisikostigmata (HRS), som ikke er presise siden en stor andel av pasientene (opptil 40 % for WF og opptil 20 % for HRS) gjør det. ikke ha kreft ved endelig patologi, noe som resulterer i overbehandling. Derfor er identifisering av IPMN-er som har malignitet et udekket klinisk behov. Hovedmålet med IPMNs håndtering er nøyaktig identifisering og behandling av lesjoner som huser invasiv kreft og høygradig dysplasi, en pre-invasiv tilstand. Merk at kirurgisk behandling av tidlig invasiv kreft som oppstår i bakgrunnen av en IPMN (dvs. mikroinvasive kreftformer) er potensielt helbredende. Gjeldende retningslinjer identifiserer WF og HRS som klinisk-morfologiske trekk assosiert med henholdsvis en middels risiko og høy malignitet. Dessverre har disse kriteriene en lav nøyaktighet når det gjelder å identifisere ondartede IPMN (nøyaktighet på 60 % for HRS og på 35 % for WF), og dette kan resultere i underbehandling (ingen kirurgi hos pasienter med malignitet) eller overbehandling (unødvendig kirurgi i IPMN med lav) -grad dysplasi). IPMN-er påvirker hovedsakelig eldre mennesker, som ofte har sameksisterende komorbiditeter. Dette er en relevant problemstilling. Pankreaskirurgi er assosiert med en risiko for postoperativ dødelighet (< 5 % i høyvolumsentre, men denne frekvensen kan være mye høyere når man vurderer lavvolumsykehus), og signifikant postoperativ morbiditet (50%), med langsiktig, klinisk relevant komplikasjoner, som bukspyttkjertelinsuffisiens og diabetes, som kan svekke livskvaliteten. I dette scenariet er et stort udekket klinisk behov identifiseringen av biomarkører som tillater et klart skille mellom IPMN som risikerer å være/bli ondartede, som faktisk krever kirurgisk behandling, og de med minimal eller ingen risiko for kreftprogresjon. Det er usannsynlig at en enkelt biomarkør kan være effektiv til å gjøre det, mens sammensatte biomarkører kan være mer relevante. De forventede resultatene av dette prosjektet vil ha sterk innvirkning på flere ulike nivåer. Det mest åpenbare er evnen til å identifisere hvilke pasienter med IPMN som vil ha nytte av kirurgi. Å definere et sett med prediktive biomarkører vil være et avgjørende skritt mot målet om å skape en personlig tilnærming for hver pasient. Denne tilnærmingen vil også legge vekt på biologiens rolle i tillegg til de vanlige pasientrelaterte funksjonene (alder, komorbiditeter) og IPMN-relaterte klinisk-morfologiske parametere (WF og HRS). Videre vil multi omics-tilnærmingen til INCITE-konsortiet kaste lys over etiopatogenesen av sykdommen, spesielt med tanke på kimlinje- og somatisk mutasjonsanalyse. Faktisk vil muligheten til å kombinere data fra forskjellige kilder være uvurderlig for å bedre forstå biologien til IPMN, som er det første, obligatoriske, skrittet mot forebygging av kreft i bukspyttkjertelen, da IPMN representerer en unik in vivo-modell for kreft i bukspyttkjertelen.

Hovedmålene med studien er: 1) å analysere eksposom, somatisk/kimlinjegenetisk variabilitet, metabolomikk og transkriptomprofil for å identifisere nye biomarkører; 2) å bruke ikke-parametriske epidemiologiske tilnærminger og maskinlæringsalgoritmer for å beregne en progresjonspoeng for å tilby klinikere et innovativt verktøy mot målet om en personlig medisintilnærming.

For å oppfylle alle målene med studien, vil konsortiet Invasive Cyst biomarker detection (INCITE) bli satt opp mellom deltakersentrene.

Innsamlingen av prøver pågår allerede ved hver UO og det første målet er å samle alle ressursene og lage en felles database og en felles protokoll for biobanking for å kunne gjennomføre meningsfulle studier. Så langt er det allerede samlet inn biologiske prøver fra 500 IPMN-er, blant disse ble 160 kirurgisk resektert (50 invasive IPMN-er, 40 høygradige IPMN-er og 70 lavgradige IPMN-er), mens 340 var under overvåking (255 ble samlet inn ved Pancreatobiliary Endoscopy-enheten). HSR, og andre 85 ved endoskopienheten til ISMETT). I løpet av de første 12 månedene av prosjektet, med tanke på den nåværende rekrutteringsraten, vil vi registrere ytterligere 100 IPMN som gjennomgår kirurgisk reseksjon (30/40 % rate av invasive svulster) og 200 under overvåking. Alle sentrene vil delta i påmeldingen på en konkurransedyktig måte. Alle prøver vil bli lagret og behandlet på samme måte. Fullblod, plasma/serum, cystevæske og, hos pasienter som gjennomgår kirurgisk reseksjon, vil bukspyttkjertelvevsprøver bli samlet inn for alle individer. For pasienter som allerede er rekruttert, vil biologisk materiale bli samlet inn ved neste rutinetime. Kompetansen til alle UOer i samarbeidsprosjekter og i å koordinere konsortier vil gjøre dette målet gjennomførbart i den tiden denne prosjektsøknaden pålegger.

Alle analysene beskrevet i forrige seksjon vil bli utført i funnsettet (n=100 reseksjonerte IPMN-er). For å oppnå dette vil materialer fra hvert senter bli sendt til andre enheter for deres spesifikke analyser. Hver enhet skal utføre oppgavene innenfor sitt kompetanseområde, som nevnt tidligere. Material Transfer Agreement (MTA) vil bli arrangert for å lette overføringen av prøver mellom alle de ulike enhetene. Alle analyser vil bli utført i oppdagelseskohorten, men bare de som gir signifikante resultater vil bli utført i valideringskohorten (n=150 reseksjonerte IPMN-er) En ekstra fordel med INCITE-konsortiet er tilgjengeligheten av en stor gruppe pasienter under overvåking (255 ble samlet inn ved Pancreatobiliary Endoscopy Unit av HSR, og andre 85 ved endoskopienheten til ISMETT), som vil tillate oss å teste tilstedeværelse/fravær av invasive biomarkører også i denne innstillingen (dvs. fravær av disse biomarkørene hos pasienter med IPMN som mangler WF /HRS under overvåking med en minimumsoppfølging på 4 år uten IPMN-progresjon og tilstedeværelse av biomarkørene hos pasienter under overvåking som utvikler indikasjon for operasjon). Den nøyaktige analysen som vil bli utført på denne populasjonen vil avhenge av resultatene oppnådd i funnkohorten. Variablene som vil vise en statistisk signifikant assosiasjon også i valideringssettet vil bli kombinert i en skåre som beskrevet i mål 2.

MÅL 2 Det andre målet med dette forslaget er å utføre dataanalyse og integrasjon, og å kombinere i en progresjonsskåre variablene som viser en statistisk signifikant assosiasjon i valideringssettet av pasienter med IPMN. Hovedutfordringen til INCITE-konsortiet vil være integrering av dataene, spesielt med tanke på deres heterogene natur. For å gjøre det vil vi utvikle en spesifikk eCRF der alle de forskjellige UOene vil laste opp resultatene av sin egen analyse. Den spesifikke analysen, allerede beskrevet ovenfor, vil bli utført av UO4, ved hjelp av alle de andre UOene. Både ikke-parametriske epidemiologiske tilnærminger og statistiske metoder vil bli brukt. I tillegg vil permutasjonell multivariat variansanalyse (PERMANOVA) bli brukt til å gruppere pasienter i henhold til deres egenskaper i forskjellige grupper og derfor identifisere de mest relevante funksjonene for å forklare invasivitet. Videre vil kunstig intelligens og maskinlæringsalgoritmer bli brukt til å beregne en progresjonsscore. Den nøyaktige karakteren av algoritmene som brukes vil avhenge av datautforskningen og dataforståelsen.

Varighet av innmelding: 12 måneder Varighet av fagdeltakelse: Alle prosedyrene på pasientene vil bli utført under sykehusoppholdet for de kirurgiske pasientene og under EUS prosedyren for pasientene under overvåking.

Varighet av samlet studietid: 24 måneder