Integração de marcadores multiômicos para identificação de IPMNs invasivos por meio da configuração do consórcio INvasive Cyst BIomarkers Detection (INCITE) (INCITE)

IPMNs são lesões pré-cancerosas frequentemente detectadas em idosos. IPMNs que desenvolvem displasia de alto grau ou câncer invasivo são raros. Em grandes coortes, a incidência em 5 anos de displasia de alto grau/câncer invasivo varia entre 1 e 3%. A ressecção de IPMNs é baseada em parâmetros clínico-morfológicos, incluindo características preocupantes (WF) e estigmas de alto risco (SHR), que não são precisos, uma vez que uma grande proporção de pacientes (até 40% para WF e até 20% para SHR) não não ter câncer na patologia final, resultando em tratamento excessivo. Portanto, a identificação de IPMNs portadores de malignidade é uma necessidade clínica não atendida. O principal objetivo do manejo dos IPMNs é a identificação precisa e o tratamento de lesões que abrigam câncer invasivo e displasia de alto grau, uma condição pré-invasiva. É digno de nota que o tratamento cirúrgico do câncer invasivo precoce que surge no contexto de um IPMN (ou seja, cânceres microinvasivos) é potencialmente curativo. As diretrizes atuais identificam WF e SHR como características clínico-morfológicas associadas a risco intermediário e alto de malignidade, respectivamente. Infelizmente, esses critérios têm baixa acurácia na identificação de IPMNs malignos (precisão de 60% para HRS e de 35% para WF), e isso pode resultar em subtratamento (nenhuma cirurgia em pacientes com malignidade) ou sobretratamento (cirurgia desnecessária em IPMNs com baixo displasia de grau). As IPMN afetam principalmente pessoas idosas, que muitas vezes apresentam comorbidades coexistentes. Esta é uma questão relevante. A cirurgia pancreática está associada a um risco de mortalidade pós-operatória (< 5% em centros de alto volume, mas esta taxa pode ser muito maior quando se consideram hospitais de baixo volume) e morbidade pós-operatória significativa (50%), com longo prazo, clinicamente relevante complicações, como insuficiência pancreática e diabetes, que podem prejudicar a qualidade de vida. Neste cenário, uma grande necessidade clínica não atendida é a identificação de biomarcadores que permitam uma distinção clara entre IPMNs em risco de serem/tornarem-se malignos, que realmente requerem tratamento cirúrgico, e aqueles com risco mínimo ou nenhum risco de progressão do câncer. É improvável que um único biomarcador possa ser eficaz nesse sentido, enquanto os biomarcadores compostos podem ser mais relevantes. Os resultados esperados deste projecto terão um forte impacto a vários níveis. O mais óbvio é a capacidade de identificar quais pacientes com IPMNs se beneficiarão da cirurgia. Definir um conjunto de biomarcadores preditivos seria um passo crucial em direção ao objetivo de criar uma abordagem personalizada para cada paciente. Esta abordagem também enfatizará o papel da biologia, além das características usuais relacionadas ao paciente (idade, comorbidades) e parâmetros clínico-morfológicos relacionados ao IPMN (WF e HRS). Além disso, a abordagem multiómica do consórcio INCITE irá lançar luz sobre a etiopatogenia da doença, especialmente considerando a análise da linha germinativa e da mutação somática. De facto, a possibilidade de combinar dados de diferentes fontes será inestimável para melhor compreender a biologia dos IPMNs, que é o primeiro passo obrigatório para a prevenção do cancro do pâncreas, uma vez que os IPMNs representam um modelo in vivo único de carcinogénese pancreática.

Os principais objetivos do estudo são: 1) analisar o expossoma, a variabilidade genética somática/linha germinativa, a metabolômica e o perfil do transcriptoma, a fim de identificar novos biomarcadores; 2) usar abordagens epidemiológicas não paramétricas e algoritmos de aprendizado de máquina para calcular uma pontuação de progressão e oferecer aos médicos uma ferramenta inovadora em direção ao objetivo de uma abordagem de medicina personalizada.

Para cumprir todos os objetivos do estudo, o consórcio de detecção de biomarcadores de cisto invasivo (INCITE) será constituído entre os centros participantes.

A recolha de amostras já está em curso em cada UO e o primeiro objetivo é reunir todos os recursos e criar uma base de dados comum e um protocolo comum de biobanco para a realização de estudos significativos. Até o momento, já foram coletadas amostras biológicas de 500 IPMNs, entre essas 160 foram ressecadas cirurgicamente (50 IPMNs invasivas, 40 IPMNs de alto grau e 70 IPMNs de baixo grau), enquanto 340 estavam sob vigilância (255 foram coletadas na unidade de Endoscopia Pancreatobiliar de HSR, e outros 85 na unidade de endoscopia do ISMET). Durante os primeiros 12 meses do projeto, considerando a taxa atual de recrutamento, iremos inscrever mais 100 IPMN submetidos a ressecção cirúrgica (taxa de 30/40% de tumores invasivos) e 200 sob vigilância. Todos os centros participarão das inscrições de forma competitiva. Todas as amostras serão armazenadas e processadas da mesma maneira. Sangue total, plasma/soro, líquido do cisto e, em pacientes submetidos à ressecção cirúrgica, amostras de tecido pancreático serão coletadas de todos os indivíduos. Para os pacientes já recrutados, o material biológico será coletado na próxima consulta de rotina. A experiência de todas as UO em projetos colaborativos e na coordenação de consórcios tornará este objetivo viável no tempo que esta candidatura de projeto impõe.

Todas as análises descritas na seção anterior serão realizadas no conjunto de descoberta (n=100 IPMNs ressecados). Para isso, os materiais de cada centro serão enviados a outras unidades para análises específicas. Cada unidade executará as tarefas dentro de sua área de atuação, conforme mencionado anteriormente. O Acordo de Transferência de Materiais (MTA) será firmado para facilitar a transferência de amostras entre todas as diferentes unidades. Todas as análises serão realizadas na coorte de descoberta, mas apenas aquelas que produzirem resultados significativos serão realizadas na coorte de validação (n=150 IPMNs ressecados). Uma vantagem adicional do consórcio INCITE é a disponibilidade de uma grande coorte de pacientes sob vigilância (255 foram coletados no serviço de Endoscopia Pancreatobiliar do HSR, e outros 85 no serviço de endoscopia do ISMETT), que nos permitirão testar a presença/ausência de biomarcadores também neste cenário (ou seja, ausência destes biomarcadores em pacientes com IPMN sem WF/HRS sob vigilância com um acompanhamento mínimo de 4 anos sem progressão de IPMN e presença dos biomarcadores em pacientes sob vigilância que desenvolvem indicação para cirurgia). A análise exata que será realizada nesta população dependerá dos resultados obtidos na coorte de descoberta. As variáveis ​​que apresentarem associação estatisticamente significativa também no conjunto de validação serão combinadas em uma pontuação conforme detalhado no objetivo 2.

OBJETIVO 2 O segundo objetivo desta proposta é realizar análise e integração de dados e combinar em um escore de progressão as variáveis ​​que apresentam associação estatisticamente significativa no conjunto de validação de pacientes com IPMNs. O principal desafio do consórcio INCITE será a integração dos dados, especialmente tendo em conta a sua natureza heterogénea, para isso iremos desenvolver um eCRF específico onde todas as diferentes UO carregarão os resultados das suas próprias análises. A análise específica, já descrita acima, será realizada pela UO4, com o auxílio de todas as demais UO. Serão utilizadas abordagens epidemiológicas não paramétricas e métodos estatísticos. Além disso, a análise de variância multivariada permutacional (PERMANOVA) será usada para agrupar os pacientes de acordo com suas características em diferentes grupos e, portanto, identificar as características mais relevantes para explicar a invasividade. Além disso, algoritmos de inteligência artificial e aprendizado de máquina serão usados ​​para calcular uma pontuação de progressão. A natureza exata dos algoritmos utilizados dependerá da exploração e compreensão dos dados.

Duração da inscrição: 12 meses Duração da participação do sujeito: Todos os procedimentos nos pacientes serão realizados durante a internação hospitalar para os pacientes cirúrgicos e durante o procedimento EUS para os pacientes sob vigilância.

Duração do período total de estudo: 24 meses