Интеграция мультиомных маркеров для идентификации инвазивных ВПМН посредством создания Консорциума по обнаружению биомаркеров ИНВАЗИВНЫХ КИСТ (INCITE) (INCITE)

ВПМН являются предраковыми поражениями, часто выявляемыми у пожилых людей. ВПМН, у которых развивается дисплазия высокой степени или инвазивный рак, встречаются редко. В больших когортах 5-летняя заболеваемость дисплазией высокой степени/инвазивным раком колеблется от 1 до 3%. Резекция ВПМН основана на клинико-морфологических параметрах, включая тревожные признаки (WF) и стигматы высокого риска (HRS), которые не являются точными, поскольку большая часть пациентов (до 40% для WF и до 20% для HRS) не иметь рака при окончательной патологии, приводящей к чрезмерному лечению. Таким образом, идентификация ВПМН, несущих злокачественные новообразования, является неудовлетворенной клинической потребностью. Основная цель лечения ВПМН — точная идентификация и лечение поражений, скрывающих инвазивный рак и дисплазию высокой степени, прединвазивное состояние. Следует отметить, что хирургическое лечение раннего инвазивного рака, возникшего на фоне ВПМН (т.е. микроинвазивного рака), потенциально является излечивающим. В современных руководствах WF и HRS идентифицируются как клинико-морфологические признаки, связанные с промежуточным риском и высоким риском злокачественности соответственно. К сожалению, эти критерии имеют низкую точность выявления злокачественных ВПМН (точность 60% для ГРС и 35% для ВФ), и это может привести к недостаточному лечению (отсутствие хирургического вмешательства у пациентов со злокачественными новообразованиями) или избыточному лечению (ненужное хирургическое вмешательство при ВПМН с низкой 2-степенная дисплазия). ВПМН поражают в основном пожилых людей, у которых часто наблюдаются сопутствующие заболевания. Это актуальный вопрос. Хирургическое вмешательство на поджелудочной железе связано с риском послеоперационной смертности (< 5 % в центрах с большим объемом операций, но этот показатель может быть намного выше при рассмотрении больниц с небольшим объемом операций) и значительной послеоперационной заболеваемостью (50 %) с долгосрочными, клинически значимыми последствиями. осложнения, такие как недостаточность поджелудочной железы и диабет, которые могут ухудшить качество жизни. В этом сценарии основной неудовлетворенной клинической потребностью является идентификация биомаркеров, которые позволяют четко различать ВПМН, подверженные риску злокачественности или становления злокачественными, которые фактически требуют хирургического лечения, и теми, у которых риск прогрессирования рака минимальный или отсутствует. Маловероятно, что один биомаркер может оказаться эффективным в этом вопросе, тогда как составные биомаркеры могут оказаться более значимыми. Ожидаемые результаты этого проекта окажут сильное влияние на нескольких различных уровнях. Наиболее очевидным является возможность определить, каким пациентам с ВПМН будет полезна операция. Определение набора прогностических биомаркеров станет решающим шагом на пути к созданию персонализированного подхода для каждого пациента. Этот подход также будет подчеркивать роль биологии в дополнение к обычным особенностям пациента (возраст, сопутствующие заболевания) и клинико-морфологическим параметрам, связанным с ВПМН (ВФ и ГРС). Кроме того, мультиомный подход консорциума INCITE прольет свет на этиопатогенез заболевания, особенно с учетом анализа зародышевой линии и соматических мутаций. Фактически, возможность объединить данные из разных источников будет иметь неоценимое значение для лучшего понимания биологии ВПМН, что является первым и обязательным шагом на пути к профилактике рака поджелудочной железы, поскольку ВПМН представляют собой уникальную модель канцерогенеза поджелудочной железы in vivo.

Основными целями исследования являются: 1) проанализировать экспозомную, соматическую/зародышевую генетическую изменчивость, метаболомику и профиль транскриптома с целью идентификации новых биомаркеров; 2) использовать непараметрические эпидемиологические подходы и алгоритмы машинного обучения для расчета показателя прогрессирования, чтобы предложить врачам инновационный инструмент для достижения цели персонализированного медицинского подхода.

Для достижения всех целей исследования между участвующими центрами будет создан консорциум по обнаружению биомаркеров инвазивных кист (INCITE).

Сбор образцов уже продолжается в каждом УО, и первая цель — объединить все ресурсы и создать общую базу данных и общий протокол для биобанкинга для проведения значимых исследований. На сегодняшний день уже собраны биологические образцы из 500 ВПМН, из них 160 были удалены хирургическим путем (50 инвазивных ВПМН, 40 ВПМН высокой степени и 70 ВПМН низкой степени злокачественности), а 340 находились под наблюдением (255 были собраны в отделении панкреатобилиарной эндоскопии HSR и еще 85 сотрудников эндоскопического отделения ISMETT). В течение первых 12 месяцев проекта, учитывая текущий уровень набора персонала, мы наберем еще 100 ВПМН, которым будет проведена хирургическая резекция (30/40% случаев инвазивных опухолей), и 200 человек, находящихся под наблюдением. Все центры будут участвовать в наборе на конкурсной основе. Все образцы будут храниться и обрабатываться одинаковым образом. У всех пациентов будут собраны образцы цельной крови, плазмы/сыворотки, жидкости кисты и у пациентов, перенесших хирургическую резекцию, образцов ткани поджелудочной железы. У уже включенных пациентов биологический материал будет взят во время следующего планового приема. Опыт всех UO в совместных проектах и ​​в координационных консорциумах сделает эту цель осуществимой в то время, которое требует заявка на этот проект.

Все анализы, описанные в предыдущем разделе, будут проводиться в наборе обнаружения (n = 100 удаленных ВПМН). Для достижения этой цели материалы из каждого центра будут отправлены в другие подразделения для проведения конкретного анализа. Как упоминалось ранее, каждое подразделение будет выполнять задачи в пределах своей компетенции. Соглашение о передаче материалов (MTA) будет заключено для облегчения передачи образцов между всеми различными подразделениями. Все анализы будут проводиться в группе открытия, но только те, которые дадут значимые результаты, будут выполнены в когорте проверки (n = 150 удаленных ВПМН). Дополнительным преимуществом консорциума INCITE является наличие большой группы пациентов, находящихся под наблюдением (255 были собраны в отделении панкреатобилиарной эндоскопии HSR, а еще 85 - в отделении эндоскопии ISMETT), что позволит нам проверить наличие/отсутствие инвазивных биомаркеров также и в этих условиях (т.е. отсутствие этих биомаркеров у пациентов с ВПМН без ВФ). /HRS под наблюдением с минимальным периодом наблюдения 4 года без прогрессирования ВПМН и наличия биомаркеров у пациентов под наблюдением, у которых появляются показания к хирургическому вмешательству). Точный анализ, который будет проведен в этой популяции, будет зависеть от результатов, полученных в когорте открытий. Переменные, которые проявят статистически значимую связь также в наборе проверки, будут объединены в балл, как подробно описано в цели 2.

ЦЕЛЬ 2 Вторая цель этого предложения — выполнить анализ и интеграцию данных, а также объединить в балле прогрессии переменные, которые показывают статистически значимую связь в проверочной выборке пациентов с ВПМН. Основной задачей консорциума INCITE будет интеграция данных, особенно учитывая их разнородный характер. Для этого мы разработаем специальную электронную ИРК, куда все различные UO будут загружать результаты своего собственного анализа. Конкретный анализ, уже описанный выше, будет выполнять UO4 с помощью всех остальных UO. Будут использоваться как непараметрические эпидемиологические подходы, так и статистические методы. Кроме того, будет использоваться пермутационный многомерный дисперсионный анализ (PERMANOVA) для кластеризации пациентов в соответствии с их особенностями в разные группы и, следовательно, для определения наиболее важных особенностей для объяснения инвазивности. Кроме того, для расчета оценки прогресса будут использоваться алгоритмы искусственного интеллекта и машинного обучения. Точный характер используемых алгоритмов будет зависеть от исследования и понимания данных.

Продолжительность набора: 12 месяцев. Продолжительность участия субъектов: Все процедуры на пациентах будут проводиться во время пребывания в больнице для хирургических пациентов и во время процедуры ЭУЗИ для пациентов, находящихся под наблюдением.

Продолжительность общего периода обучения: 24 месяца