Intégration de marqueurs multiomiques pour l'identification des IPMN invasifs grâce à la création du consortium INvasive Kyst BIomarkers Detection (INCITE) (INCITE)

Les IPMN sont des lésions précancéreuses fréquemment détectées chez les personnes âgées. Les IPMN qui développent une dysplasie de haut grade ou un cancer invasif sont rares. Dans les grandes cohortes, l'incidence sur 5 ans de dysplasie/cancer invasif de haut grade varie entre 1 et 3 %. La résection des IPMNs repose sur des paramètres clinico-morphologiques incluant des caractéristiques inquiétantes (WF) et des stigmates à haut risque (HRS), qui ne sont pas précis puisqu'une grande proportion de patients (jusqu'à 40 % pour WF et jusqu'à 20 % pour HRS) le font. ne pas avoir de cancer à la pathologie finale, ce qui entraîne un surtraitement. Par conséquent, l’identification des IPMN hébergeant une tumeur maligne constitue un besoin clinique non satisfait. L'objectif principal de la prise en charge des IPMN est l'identification et le traitement précis des lésions hébergeant un cancer invasif et une dysplasie de haut grade, une affection pré-invasive. Il convient de noter que le traitement chirurgical du cancer invasif précoce survenant dans le contexte d’un IPMN (c’est-à-dire les cancers microinvasifs) est potentiellement curatif. Les lignes directrices actuelles identifient le WF et le HRS comme des caractéristiques clinico-morphologiques associées respectivement à un risque intermédiaire et élevé de malignité. Malheureusement, ces critères ont une faible précision dans l'identification des IPMN malins (précision de 60 % pour HRS et de 35 % pour WF), ce qui peut entraîner un sous-traitement (pas de chirurgie chez les patients présentant une tumeur maligne) ou un surtraitement (une intervention chirurgicale inutile dans les IPMN à faible -dysplasie de grade). Les IPMN touchent principalement les personnes âgées, qui présentent souvent des comorbidités coexistantes. C’est une question pertinente. La chirurgie pancréatique est associée à un risque de mortalité postopératoire (< 5 % dans les centres à haut volume d'activité, mais ce taux peut être beaucoup plus élevé si l'on considère les hôpitaux à faible volume d'hospitalisation) et à une morbidité postopératoire significative (50 %), avec des conséquences à long terme cliniquement pertinentes. complications, telles que l'insuffisance pancréatique et le diabète, qui peuvent altérer la qualité de vie. Dans ce scénario, un besoin clinique majeur non satisfait est l’identification de biomarqueurs permettant de distinguer clairement les IPMN à risque d’être/devenir malins, qui nécessitent en réalité un traitement chirurgical, et ceux présentant un risque minime ou inexistant de progression du cancer. Il est peu probable qu’un seul biomarqueur puisse être efficace à cet égard, alors que des biomarqueurs composites pourraient s’avérer plus pertinents. Les résultats attendus de ce projet auront un fort impact à plusieurs niveaux différents. Le plus évident est la capacité d’identifier quels patients atteints de TIPMN bénéficieront d’une intervention chirurgicale. Définir un ensemble de biomarqueurs prédictifs serait une étape cruciale vers l’objectif de créer une approche personnalisée pour chaque patient. Cette approche mettra également l'accent sur le rôle de la biologie en plus des caractéristiques habituelles liées au patient (âge, comorbidités) et paramètres clinico-morphologiques liés à l'IPMN (WF et HRS). De plus, l’approche multiomique du consortium INCITE fera la lumière sur l’étiopathogénie de la maladie, notamment en considérant l’analyse des mutations germinales et somatiques. En fait, la possibilité de combiner des données provenant de différentes sources sera inestimable pour mieux comprendre la biologie des IPMN, ce qui constitue la première étape obligatoire vers la prévention du cancer du pancréas, car les IPMN représentent un modèle in vivo unique de carcinogenèse pancréatique.

Les principaux objectifs de l'étude sont : 1) analyser l'exposome, la variabilité génétique somatique/germinale, la métabolomique et le profil du transcriptome afin d'identifier de nouveaux biomarqueurs ; 2) utiliser des approches épidémiologiques non paramétriques et des algorithmes d'apprentissage automatique pour calculer un score de progression afin d'offrir aux cliniciens un outil innovant vers l'objectif d'une approche de médecine personnalisée.

Afin d'atteindre tous les objectifs de l'étude, le consortium Invasive Kyst biomarker Detection (INCITE) sera mis en place entre les centres participants.

La collecte d'échantillons est déjà en cours dans chaque UO et le premier objectif est de rassembler toutes les ressources et de créer une base de données commune et un protocole commun de biobanque afin de réaliser des études significatives. Jusqu'à présent, des échantillons biologiques de 500 IPMN ont déjà été collectés, parmi lesquels 160 ont été réséqués chirurgicalement (50 IPMN invasives, 40 IPMN de haut grade et 70 IPMN de bas grade), tandis que 340 étaient sous surveillance (255 ont été collectés à l'unité d'endoscopie pancréatobiliaire de l'hôpital). HSR, et 85 autres à l'unité d'endoscopie de l'ISMETT). Au cours des 12 premiers mois du projet, compte tenu du taux de recrutement actuel, nous recruterons 100 autres IPMN subissant une résection chirurgicale (taux de 30/40 % de tumeurs invasives) et 200 sous surveillance. Tous les centres participeront à l'inscription de manière compétitive. Tous les échantillons seront stockés et traités de la même manière. Sang total, plasma/sérum, liquide de kyste et, chez les patients subissant une résection chirurgicale, des échantillons de tissu pancréatique seront collectés pour tous les individus. Pour les patients déjà recrutés, le matériel biologique sera collecté lors du prochain rendez-vous de routine. L'expertise de toutes les UO dans les projets collaboratifs et dans les consortiums de coordination rendra cet objectif réalisable dans le temps qu'impose cette candidature au projet.

Toutes les analyses décrites dans la section précédente seront effectuées dans l'ensemble de découverte (n = 100 IPMN réséqués). Pour y parvenir, les matériaux de chaque centre seront envoyés aux autres unités pour leurs analyses spécifiques. Chaque unité réalisera les tâches relevant de son domaine d'expertise, comme mentionné précédemment. L'accord de transfert de matériel (MTA) sera organisé pour faciliter le transfert d'échantillons entre toutes les différentes unités. Toutes les analyses seront effectuées dans la cohorte de découverte, mais seules celles donnant des résultats significatifs seront effectuées dans la cohorte de validation (n = 150 IPMN réséqués). Un avantage supplémentaire du consortium INCITE est la disponibilité d'une large cohorte de patients sous surveillance (255 ont été collectés à l'unité d'endoscopie pancréatobiliaire de HSR et 85 autres à l'unité d'endoscopie de l'ISMETT), ce qui nous permettra de tester la présence/absence de biomarqueurs invasifs également dans ce contexte (c'est-à-dire l'absence de ces biomarqueurs chez les patients atteints d'IPMN dépourvus de WF /HRS sous surveillance avec un suivi minimum de 4 ans sans progression de l'IPMN et présence des biomarqueurs chez les patients sous surveillance développant une indication chirurgicale). L'analyse exacte qui sera effectuée sur cette population dépendra des résultats obtenus dans la cohorte de découverte. Les variables qui montreront une association statistiquement significative également dans l'ensemble de validation seront combinées dans un score comme détaillé dans l'objectif 2.

AIM 2 Le deuxième objectif de cette proposition est d'effectuer l'analyse et l'intégration des données, et de combiner dans un score de progression les variables qui montrent une association statistiquement significative dans l'ensemble de validation de patients atteints d'IPMN. Le principal défi du consortium INCITE sera l'intégration des données, compte tenu notamment de leur nature hétérogène. Pour ce faire, nous développerons un eCRF spécifique dans lequel toutes les différentes UO téléchargeront les résultats de leur propre analyse. L'analyse spécifique, déjà décrite ci-dessus, sera réalisée par l'UO4, avec l'aide de toutes les autres UO. Des approches épidémiologiques non paramétriques et des méthodes statistiques seront utilisées. De plus, l'analyse de variance multivariée permutationnelle (PERMANOVA) sera utilisée pour regrouper les patients en fonction de leurs caractéristiques dans différents groupes et donc identifier les caractéristiques les plus pertinentes pour expliquer le caractère invasif. De plus, des algorithmes d’intelligence artificielle et d’apprentissage automatique seront utilisés pour calculer un score de progression. La nature exacte des algorithmes utilisés dépendra de l’exploration et de la compréhension des données.

Durée d'inscription : 12 mois Durée de participation du sujet : Toutes les interventions sur les patients seront réalisées pendant le séjour à l'hôpital pour les patients chirurgicaux et pendant la procédure EUS pour les patients sous surveillance.

Durée de la période totale d'études : 24 mois