Integratie van Multiomics-markers voor de identificatie van invasieve IPMN's via de oprichting van het INvasive Cyst BIomarkers Detection (INCITE) Consortium (INCITE)

IPMN's zijn precancereuze laesies die vaak worden gedetecteerd bij oudere personen. IPMN's die hoogwaardige dysplasie of invasieve kanker ontwikkelen, zijn zeldzaam. In grote cohorten varieert de vijfjaarsincidentie van hooggradige dysplasie/invasieve kanker tussen 1 en 3%. IPMN-resectie is gebaseerd op klinisch-morfologische parameters, waaronder zorgwekkende kenmerken (WF) en hoogrisicostigmata (HRS), die niet nauwkeurig zijn, aangezien een groot deel van de patiënten (tot 40% voor WF en tot 20% voor HRS) dit doet geen kanker hebben bij de uiteindelijke pathologie, resulterend in overbehandeling. Daarom is de identificatie van IPMN's die een maligniteit herbergen een onvervulde klinische behoefte. Het belangrijkste doel van de IPMN-behandeling is de nauwkeurige identificatie en behandeling van laesies die invasieve kanker en hoogwaardige dysplasie herbergen, een pre-invasieve aandoening. Merk op dat de chirurgische behandeling van vroege invasieve kanker die ontstaat op de achtergrond van een IPMN (d.w.z. micro-invasieve kankers) potentieel curatief is. De huidige richtlijnen identificeren WF en HRS als klinisch-morfologische kenmerken die geassocieerd zijn met respectievelijk een gemiddeld risico en een hoog risico op maligniteit. Helaas hebben deze criteria een lage nauwkeurigheid bij het identificeren van kwaadaardige IPMN’s (nauwkeurigheid van 60% voor HRS en van 35% voor WF), en dit kan resulteren in onderbehandeling (geen operatie bij patiënten met een maligniteit) of overbehandeling (onnodige operatie bij IPMN’s met lage -grade dysplasie). IPMN's treffen vooral ouderen, die vaak naast elkaar bestaande comorbiditeiten vertonen. Dit is een relevante kwestie. Pancreaschirurgie gaat gepaard met een risico op postoperatieve mortaliteit (< 5% in centra met een hoog volume, maar dit percentage kan veel hoger zijn wanneer ziekenhuizen met een laag volume in ogenschouw worden genomen) en significante postoperatieve morbiditeit (50%), met klinisch relevante langetermijneffecten. complicaties, zoals pancreasinsufficiëntie en diabetes, die de kwaliteit van leven kunnen aantasten. In dit scenario is een belangrijke onvervulde klinische behoefte de identificatie van biomarkers die een duidelijk onderscheid mogelijk maken tussen IPMN's die het risico lopen kwaadaardig te zijn/worden, die feitelijk een chirurgische behandeling vereisen, en IPMN's met een minimaal of geen risico op kankerprogressie. Het is onwaarschijnlijk dat een enkele biomarker hierbij effectief kan zijn, terwijl samengestelde biomarkers wellicht relevanter zijn. De verwachte resultaten van dit project zullen een sterke impact hebben op verschillende niveaus. Het meest voor de hand liggende is het vermogen om te identificeren welke patiënten met IPMN's baat zullen hebben bij een operatie. Het definiëren van een reeks voorspellende biomarkers zou een cruciale stap zijn in de richting van het doel van het creëren van een gepersonaliseerde aanpak voor elke patiënt. Deze aanpak zal ook de rol van de biologie benadrukken, naast de gebruikelijke patiëntgerelateerde kenmerken (leeftijd, comorbiditeiten) en IPMN-gerelateerde klinisch-morfologische parameters (WF en HRS). Bovendien zal de multi-omics-aanpak van het INCITE-consortium licht werpen op de etiopathogenese van de ziekte, vooral rekening houdend met de kiembaan- en somatische mutatieanalyse. In feite zal de mogelijkheid om gegevens uit verschillende bronnen te combineren van onschatbare waarde zijn om de biologie van IPMN's beter te begrijpen, wat de eerste, verplichte stap is in de richting van de preventie van alvleesklierkanker, aangezien IPMN's een uniek in vivo model van pancreascarcinogenese vertegenwoordigen.

De belangrijkste doelstellingen van de studie zijn: 1) het analyseren van exposoom, somatische/kiemlijn genetische variabiliteit, metabolomics en transcriptoomprofiel om nieuwe biomarkers te identificeren; 2) het gebruik van niet-parametrische epidemiologische benaderingen en machine learning-algoritmen om een ​​progressiescore te berekenen om artsen een innovatief hulpmiddel te bieden richting het doel van een gepersonaliseerde geneeskundebenadering.

Om alle doelstellingen van de studie te verwezenlijken, zal het consortium Invasive Cyst biomarker detectie (INCITE) tussen de deelnemende centra worden opgericht.

Het verzamelen van monsters is bij elke UO al aan de gang en het eerste doel is om alle middelen samen te brengen en een gemeenschappelijke database en een gemeenschappelijk protocol voor biobanking te creëren om zinvolle onderzoeken uit te voeren. Tot nu toe zijn al biologische monsters van 500 IPMN's verzameld, waarvan er 160 operatief zijn verwijderd (50 invasieve IPMN's, 40 hoogwaardige IPMN's en 70 laagwaardige IPMN's), terwijl 340 onder toezicht stonden (255 werden verzameld bij de pancreatobiliaire endoscopie-eenheid van HSR, en andere 85 op de endoscopie-eenheid van ISMETT). Tijdens de eerste twaalf maanden van het project zullen we, rekening houdend met het huidige rekruteringspercentage, nog eens 100 IPMN inschrijven die een chirurgische resectie ondergaan (30/40% percentage invasieve tumoren) en 200 onder toezicht. Alle centra zullen op competitieve wijze aan de inschrijving deelnemen. Alle monsters worden op dezelfde manier opgeslagen en verwerkt. Er zullen monsters van volbloed, plasma/serum, cystevloeistof en, bij patiënten die een chirurgische resectie ondergaan, pancreasweefselmonsters worden verzameld. Bij reeds gerekruteerde patiënten wordt tijdens de volgende routineafspraak biologisch materiaal verzameld. De expertise van alle UO's in samenwerkingsprojecten en in het coördineren van consortia zal dit doel haalbaar maken in de tijd die deze projectaanvraag daarvoor stelt.

Alle analyses die in de vorige sectie zijn beschreven, zullen worden uitgevoerd in de ontdekkingsset (n = 100 gereseceerde IPMN's). Om dit te bereiken zullen materialen van elk centrum naar andere eenheden worden gestuurd voor hun specifieke analyses. Elke eenheid voert de taken uit binnen haar vakgebied, zoals eerder vermeld. De Material Transfer Agreement (MTA) zal worden opgesteld om de overdracht van monsters tussen alle verschillende eenheden te vergemakkelijken. Alle analyses zullen worden uitgevoerd in het ontdekkingscohort, maar alleen de analyses die significante resultaten opleveren zullen worden uitgevoerd in het validatiecohort (n=150 gereseceerde IPMN's). Een bijkomend voordeel van het INCITE-consortium is de beschikbaarheid van een groot cohort patiënten onder toezicht (255 werden verzameld bij de pancreatobiliaire endoscopie-eenheid van HSR, en andere 85 bij de endoscopie-eenheid van ISMETT), waarmee we de aan-/afwezigheid van invasieve biomarkers ook in deze setting (d.w.z. afwezigheid van deze biomarkers bij patiënten met IPMN zonder WF/HRS onder surveillance met een minimale follow-up van 4 jaar zonder IPMN-progressie en aanwezigheid van de biomarkers bij patiënten onder surveillance die een indicatie voor een operatie ontwikkelen). De exacte analyse die op deze populatie zal worden uitgevoerd, zal afhangen van de resultaten die in het ontdekkingscohort zijn verkregen. De variabelen die ook in de validatieset een statistisch significant verband zullen laten zien, zullen worden gecombineerd in een score zoals beschreven in doel 2.

DOEL 2 Het tweede doel van dit voorstel is het uitvoeren van data-analyse en -integratie, en het combineren in een progressiescore van de variabelen die een statistisch significant verband laten zien in de validatieset van patiënten met IPMN's. De belangrijkste uitdaging van het INCITE-consortium zal de integratie van de gegevens zijn, vooral gezien hun heterogene aard. Om dit te kunnen doen, zullen we een specifieke eCRF ontwikkelen waar alle verschillende UO's de resultaten van hun eigen analyse zullen uploaden. De specifieke analyse, hierboven al beschreven, zal door UO4 worden uitgevoerd, met hulp van alle andere UO’s. Er zal gebruik worden gemaakt van zowel niet-parametrische epidemiologische benaderingen als statistische methoden. Daarnaast zal permutatieve multivariate variantieanalyse (PERMANOVA) worden gebruikt om patiënten op basis van hun kenmerken in verschillende groepen te clusteren en zo de meest relevante kenmerken te identificeren om de invasiviteit te verklaren. Verder zullen kunstmatige intelligentie en machine learning-algoritmen worden gebruikt om een ​​progressiescore te berekenen. De exacte aard van de gebruikte algoritmen zal afhangen van de dataverkenning en het databegrip.

Duur van inschrijving: 12 maanden Duur van deelname van de proefpersoon: Alle procedures bij de patiënten worden uitgevoerd tijdens het ziekenhuisverblijf voor de chirurgische patiënten en tijdens de EUS-procedure voor de patiënten onder toezicht.

Duur van de totale studieperiode: 24 maanden