진행성 위암 환자에서 시스플라틴 및 카페시타빈과 병용한 악시티닙 연구

실험적: ㅏ

의약품: 악시티닙

관찰된 부작용에 따라 지속적으로 악시티닙을 1일 2회 경구 투여합니다. 시작 용량은 5mg 1일 2회입니다. 각 21일 주기는 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 반복됩니다.

의약품: 카페시타빈

14일 동안 1일 2회 경구 투여한 후 7일간 약물을 사용하지 않습니다. 시작 용량은 1일 2회 1000mg/m^2입니다. 각 21일 주기는 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 반복됩니다.

의약품: 시스플라틴

21일마다 1일에 정맥을 통해 투여합니다. 각 21일 주기는 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 반복됩니다. 시작 용량은 1일째 80mg/m^2입니다.

주기 1 용량 제한 독성(DLT)이 있는 참가자 수

DLT = 등급(GR) 2 단백뇨; 7일 이상(>=) 동안 GR3 비혈액학적 독성(NHT)(탈모증 및 적절한 치료로 조절할 수 있는 것은 제외), 활성 출혈을 동반한 GR3 혈소판 감소증; GR >=3 열성 호중구감소증(NP) 또는 NP 감염; 진토제, 지사제에도 불구하고 GR 3 또는 4 메스꺼움, 구토 또는 설사; GR4 NHT, 혈소판 감소증, >=7일 동안의 NP; >= 객혈 하루에 1/2 티스푼; 사이클당 용량을 놓친 연속 3일 이상의 카페시타빈 또는 연속 5일의 악시티닙 투여량과 관련된 모든 치료 관련 독성; 지연된 독성 회복 >14일.

악시티닙, 카페시타빈, 카페시타빈의 대사물질 및 시스플라틴에 대한 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)

화학요법 없이 악시티닙(악시티닙 단독)에 대한 Cmax는 주기 1 -1일에 평가되었고 화학요법과 병용된 화학요법은 주기 1일 1일에 평가되었습니다. -플루오로우라실[5-FU], 5-데옥시-5-플루오우리딘[5-DFUR] 및 5-데옥시-5-플루오로시티딘[5-DFC]) 정상 상태 악시티닙의 존재 하에서 사이클 1 1일째 및 주기 2에서 악시티닙 부재(시스플라틴/카페시타빈 단독) 제1일. 악시티닙에 대한 결과는 악시티닙 5mg 용량으로 정규화되었고, 카페시타빈 및 그 대사체(5-FU, 5-DFUR 및 5-DFC)에 대한 결과는 주기 1로 정규화되었습니다. 1일차 카페시타빈 용량 및 시스플라틴에 대한 결과는 1주기 1일차 시스플라틴 용량으로 정규화되었습니다.

Axitinib, Capecitabine, Capecitabine의 대사물질 및 시스플라틴에 대한 관찰된 최대 혈장 농도(Tmax)에 도달하는 시간

화학요법 없이 악시티닙(악시티닙 단독)에 대한 Tmax는 주기 1 -1일에 평가되었고 화학요법과 함께 주기 1 제1일에 평가되었습니다. -FU, 5-DFUR 및 5-DFC) 정상 상태 악시티닙 존재 하에서 사이클 1 1일에 평가하고 악시티닙 부재(시스플라틴/카페시타빈 단독)에서 사이클 2 1일에 평가했습니다.

카페시타빈, 카페시타빈의 대사산물 및 시스플라틴에 대한 0시부터 마지막 ​​정량화 가능한 농도(AUClast)까지의 곡선 아래 면적

0에서 마지막 측정 가능한 농도(AUClast)까지의 혈장 농도 시간 곡선 아래 영역. 시스플라틴에 대한 AUClast(혈장 한외여과액에서 총 백금 추정), 카페시타빈 및 카페시타빈의 대사산물(5-FU, 5-DFUR, 5-DFC)은 정상 상태의 악시티닙 존재 하에서 사이클 1 1일째 및 악시티닙 부재 하에 평가되었습니다. (시스플라틴/카페시타빈 단독) 사이클 2일 1일. 카페시타빈 및 그 대사체(5-FU, 5-DFUR 및 5-DFC)에 대한 결과는 사이클 1일 1 카페시타빈 용량으로 정규화되었고 시스플라틴에 대한 결과는 사이클 1일로 정규화되었습니다. 1 시스플라틴 복용량.

악시티닙에 대한 0시부터 24시간까지 곡선 아래 면적[AUC(0-24)]

AUC(0-24) = 시간 0(투여 전)부터 24시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적. 화학요법 없이 악시티닙(악시티닙 단독)에 대한 AUC(0-24)를 주기 1 -1일에 평가하고 화학요법과 병용하여 주기 1 제1일에 평가했습니다. 악시티닙에 대한 결과는 악시티닙 5mg 용량으로 정규화되었습니다.

악시티닙, 카페시타빈, 카페시타빈의 대사산물 및 시스플라틴에 대한 제로 시간 외삽에서 무한 시간까지 [AUC(0 - ∞)] 곡선 아래 면적

AUC(0 - ∞) = 무한 시간(0 - ∞)으로 외삽된 시간 0(투여 전)에서 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래 면적. AUC(0 - t) + AUC(t - ∞)에서 구합니다. 화학요법 없이 악시티닙(악시티닙 단독)에 대한 AUC(0 - ∞)는 주기 1 Day -1에 평가되었고 화학요법과 병용된 화학요법은 주기 1 Day 1에 평가되었습니다. 시스플라틴에 대한 AUC(0 - ∞) 혈장 한외여과액), 카페시타빈 및 카페시타빈의 대사산물(5-FU, 5-DFUR 및 5-DFC)을 정상 상태의 악시티닙 존재 하에서 사이클 1일 1에 평가하고 악시티닙 부재(시스플라틴/카페시타빈 단독) 사이클 2일에 평가했습니다. 1. 악시티닙에 대한 결과는 악시티닙 5mg 용량으로 정규화되었고, 카페시타빈 및 그 대사체(5-FU, 5-DFUR 및 5-DFC)에 대한 결과는 사이클 1 1일 카페시타빈 용량으로 정규화되었으며 시스플라틴에 대한 결과는 사이클 1로 정규화되었습니다. 1일째 시스플라틴 용량.

Axitinib, Capecitabine, Capecitabine의 대사산물 및 시스플라틴에 대한 혈장 붕괴 반감기(t1/2)

혈장 붕괴 반감기는 혈장 농도가 절반으로 감소하는 데 측정된 시간입니다. 화학요법 없이 악시티닙(악시티닙 단독)에 대한 혈장 붕괴 반감기를 주기 1 -1일에 평가하고 화학요법과 병용하여 주기 1 1일에 평가했습니다. 정상 상태의 악시티닙이 존재할 때 카페시타빈 및 카페시타빈의 대사산물(5-FU, 5-DFUR 및 5-DFC)을 주기 1 1일에 평가하고 악시티닙 부재(시스플라틴/카페시타빈 단독)에서 주기 2 1일에 평가했습니다.

악시티닙, 카페시타빈 및 카페시타빈의 대사산물에 대한 명백한 구강 청소율(CL/F)

약물의 클리어런스(CL)는 약물이 정상적인 생물학적 과정에 의해 대사되거나 제거되는 속도를 측정한 것입니다. 경구 투여 후 얻은 청소율(외견상 구강 청소율)은 흡수된 복용량의 비율(F)에 의해 영향을 받습니다. 청소율은 단위 시간당 약물을 완전히 제거할 수 있는 혈액의 양으로 정의됩니다. 화학요법 없이 악시티닙(악시티닙 단독)에 대한 CL/F는 주기 1일 -1일에 평가되었고 화학요법과 병용된 화학요법은 주기 1일 1일에 평가되었습니다. 정상 상태 악시티닙이 있는 카페시타빈에 대한 CL/F는 주기 1일에 평가되었습니다 1 및 사이클 2 1일에 악시티닙 부재(카페시타빈 단독).

시스플라틴에 대한 클리어런스(CL)

약물 청소율은 약물 물질이 혈액에서 제거되는 속도를 정량적으로 측정한 것입니다. 단위 시간당 약물을 완전히 제거할 수 있는 혈액의 양으로 정의됩니다. 정상 상태의 악시티닙 존재 시 시스플라틴 제거율(혈장 한외여과액의 총 백금을 추정하여 평가)을 주기 1 1일차에 평가하고 악시티닙 부재(시스플라틴 단독)에서는 주기 2 1일차에 평가했습니다.

악시티닙, 카페시타빈 및 카페시타빈의 대사산물에 대한 겉보기 분포 용적(Vz/F)

분포 용적은 약물의 원하는 혈중 농도를 생성하기 위해 약물의 총량이 균일하게 분포되어야 하는 이론적 부피로 정의됩니다. Vz/F는 흡수된 부분의 영향을 받습니다. 화학요법 없이 악시티닙(악시티닙 단독)에 대한 Vz/F는 주기 1일 -1일에 평가되었고 화학요법과 병용된 화학요법은 주기 1일 1일에 평가되었습니다. 정상 상태 악시티닙이 있는 카페시타빈에 대한 Vz/F는 주기 1일에 평가되었습니다 1 및 사이클 2 1일에 악시티닙 부재(카페시타빈 단독).

시스플라틴의 분포 부피(Vz)

분포 용적은 약물의 원하는 혈중 농도를 생성하기 위해 약물의 총량이 균일하게 분포되어야 하는 이론적 부피로 정의됩니다. 정상 상태의 악시티닙 존재 시 시스플라틴 제거율(혈장 한외여과액의 총 백금을 추정하여 평가)을 주기 1 1일차에 평가하고 악시티닙 부재(시스플라틴 단독)에서는 주기 2 1일차에 평가했습니다.

약물 대사 효소 유전자형 분석

유전형 분석을 위해 평가된 우리딘 이인산(UDP)-glucuronosyl transferase 1A1(UGT1A1) 유전자의 유전적 변이체에는 UGT1A1*60, UGT1A1-3156, UGT1A1 프로모터 티민 아데닌(TA) 반복(UGT1A1*28, UGT1A1*36, UGT1A1*37)이 포함됩니다. ), UGT1A1*6 및 UGT1A1*27.

객관적 반응(OR)이 있는 참가자의 비율

고형 종양 반응 평가 기준(RECIST)에 따라 확인된 완전 반응(CR) 또는 확인된 부분 반응(PR)의 객관적인 반응 기반 평가를 받은 참가자 수. 확인된 반응은 초기 반응 문서화 후 최소 4주 동안 반복 영상 연구에서 지속되는 반응입니다. CR은 모든 표적 병변이 소실된 것이다. PR은 가장 긴 치수의 기준선 합을 기준으로 대상 병변의 가장 긴 치수의 합이 30퍼센트(%) 이상 감소한 것을 말한다.

응답 기간(DR)

객관적인 종양 반응의 최초 문서화부터 어떤 원인으로 인한 객관적인 종양 진행 또는 사망까지의 시간. 종양 반응의 지속 시간은 (객관적인 종양 진행 또는 사망에 대한 최초의 기록 날짜에서 후속으로 확인된 첫 번째 CR 또는 PR의 날짜를 뺀 날짜에 1을 더한 값)을 30.4로 나누어 계산했습니다. 객관적인 종양 반응이 확인된 참가자 하위 그룹에 대해 DR을 계산했습니다. CR = 모든 표적 병변의 소실. PR = 가장 긴 치수의 기준선 합을 기준으로 하는 대상 병변의 가장 긴 치수의 합이 30% 이상 감소합니다.

무진행 생존(PFS)

연구 치료 시작부터 모든 원인으로 인한 객관적인 종양 진행 또는 사망의 최초 문서화까지의 시간(개월). PFS는 (첫 번째 이벤트 날짜 - 연구 약물의 첫 번째 투여 날짜 + 1)를 30.4로 나누어 계산했습니다. 종양 진행은 종양학적 평가 데이터(데이터가 진행성 질환[PD]에 대한 기준을 충족하는 경우) 또는 부작용(AE) 데이터(결과가 "사망"인 경우)로부터 결정되었습니다. PD는 치료 시작 이후 기록된 가장 긴 치수의 가장 작은 합을 기준으로 하는 표적 병변의 가장 긴 치수의 합에서 >=20% 증가 또는 1개 이상의 새로운 병변의 출현이었습니다.

시스플라틴 및 카페시타빈과 병용한 악시티닙(AG-013736)의 최대 허용 용량(MTD)

MTD = 12명의 참가자 중 30%(%) 이하가 주기 1 동안 DLT를 경험하는 최고 용량. DLT = GR2 단백뇨; GR3 NHT(탈모증 및 적절한 치료로 조절할 수 있는 것은 제외) 7일 이상, 활성 출혈이 있는 GR3 혈소판 감소증; GR >=3 열성 NP/NP 감염; 진토제, 지사제에도 불구하고 GR 3 또는 4 메스꺼움, 구토 또는 설사; GR4 NHT, 혈소판 감소증, >=7일 동안의 NP; >= 객혈 하루에 1/2 티스푼; 주기당 카페시타빈의 연속 3일 초과 또는 악시티닙의 연속 5일 누락으로 인한 모든 치료 관련 독성; 지연된 독성 회복 >14일.