Undersøgelse af axitinib i kombination med cisplatin og capecitabin hos patienter med avanceret mavekræft

Eksperimentel: EN

Medicin: axitinib

To gange daglig oral dosis af axitinib kontinuerligt afhængigt af observerede bivirkninger. Startdosis er 5 mg to gange dagligt. Hver 21-dages cyklus gentages, indtil progression af sygdom eller uacceptabel toksicitet observeres.

Medicin: capecitabin

Gives oralt to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af 7 dages medicinfri periode. Startdosis er 1000 mg/m^2 to gange dagligt. Hver 21-dages cyklus gentages, indtil progression af sygdom eller uacceptabel toksicitet observeres.

Medicin: cisplatin

Gives gennem en vene på dag 1 af hver 21. dag. Hver 21-dages cyklus gentages, indtil progression af sygdom eller uacceptabel toksicitet observeres. Startdosis er 80 mg/m^2 på dag 1.

Antal deltagere med cyklus 1 dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)

DLT = Grad (GR) 2 proteinuri; GR3 nonhæmatologisk toksicitet (NHT) (eksklusive alopeci og dem, der kan kontrolleres med passende behandling) i mere end eller lig med (>=)7 dage, GR3 trombocytopeni med aktiv blødning; GR >=3 febril neutropeni (NP) eller NP-infektion; GR 3 eller 4 kvalme, opkastning eller diarré trods antiemetika, anti-diarré; GR4 NHT, trombocytopeni, NP i >=7 dage; >= 1/2 tsk pr. dag hæmoptyse; enhver behandlingsrelateret toksicitet med >3 på hinanden følgende dage med capecitabin eller 5 på hinanden følgende dage med axitinib glemte doser pr. cyklus; forsinket toksicitetsgendannelse >14 dage.

Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) for Axitinib, Capecitabin, Capecitabines metabolitter og Cisplatin

Cmax for axitinib i fravær af kemoterapi (axitinib alene) blev evalueret på cyklus 1 dag -1 og i kombination med kemoterapi på cyklus 1 dag 1. Cmax for cisplatin (vurderet ved at estimere total platin i plasma ultrafiltrat), capecitabin og capecitabin (5's metabolitter) -fluorouracil [5-FU], 5-deoxy-5-fluoruridin [5-DFUR] og 5-deoxy-5-fluorocytidin [5-DFC]) i nærvær af steady-state axitinib blev evalueret på cyklus 1 dag 1 og i fravær af axitinib (cisplatin/capecitabin alene) på cyklus 2 dag 1. Resultaterne for axitinib blev normaliseret til axitinib 5 mg dosis, resultaterne for capecitabin og dets metabolitter (5-FU, 5-DFUR og 5-DFC) blev normaliseret til cyklus 1 Dag 1 capecitabin dosis og resultater for cisplatin blev normaliseret til cyklus 1 dag 1 cisplatin dosis.

Tid til at nå maksimal observeret plasmakoncentration (Tmax) for Axitinib, Capecitabine, Capecitabines metabolitter og Cisplatin

Tmax for axitinib i fravær af kemoterapi (axitinib alene) blev evalueret på cyklus 1 dag -1 og i kombination med kemoterapi på cyklus 1 dag 1. Tmax for cisplatin (vurderet ved at estimere total platin i plasma ultrafiltrat), capecitabin og capecitabin (5's metabolitter) -FU, 5-DFUR og 5-DFC) i nærvær af steady-state axitinib blev evalueret på cyklus 1 dag 1 og i fravær af axitinib (cisplatin/capecitabin alene) på cyklus 2 dag 1.

Areal under kurven fra tid nul til sidste kvantificerbare koncentration (AUClast) for Capecitabin, Capecitabines metabolitter og cisplatin

Areal under plasmakoncentrationens tidskurve fra nul til den sidste målbare koncentration (AUClast). AUClast for cisplatin (vurderet ved at estimere total platin i plasma ultrafiltrat), capecitabin og capecitabins metabolitter (5-FU, 5-DFUR, 5-DFC) i nærvær af steady-state axitinib blev evalueret på cyklus 1 dag 1 og i fravær af axitinib (cisplatin/capecitabin alene) på cyklus 2 dag 1. Resultater for capecitabin og dets metabolitter (5-FU, 5-DFUR og 5-DFC) blev normaliseret til cyklus 1 dag 1 capecitabin-dosis, og resultaterne for cisplatin blev normaliseret til cyklus 1 dag 1 dosis cisplatin.

Område under kurven fra tid nul til 24 timer [AUC (0-24)] for Axitinib

AUC (0-24) = Arealet under plasmakoncentrationen versus tidskurven fra tid nul (præ-dosis) til 24 timer. AUC (0-24) for axitinib i fravær af kemoterapi (axitinib alene) blev evalueret på cyklus 1 dag -1 og i kombination med kemoterapi på cyklus 1 dag 1. Resultaterne for axitinib blev normaliseret til axitinib 5 mg dosis.

Areal under kurven fra tid nul ekstrapoleret til uendelig tid [AUC (0 - ∞)] for Axitinib, Capecitabine, Capecitabines metabolitter og cisplatin

AUC (0 - ∞) = Areal under kurven for plasmakoncentration versus tid (AUC) fra tid nul (præ-dosis) ekstrapoleret til uendelig tid (0 - ∞). Det opnås fra AUC (0 - t) plus AUC (t - ∞). AUC (0 - ∞) for axitinib i fravær af kemoterapi (axitinib alene) blev evalueret på cyklus 1 dag -1 og i kombination med kemoterapi på cyklus 1 dag 1. AUC (0 - ∞) for cisplatin (vurderet ved at estimere totalt platin i plasma ultrafiltrat), capecitabin og capecitabins metabolitter (5-FU, 5-DFUR og 5-DFC) i nærvær af steady-state axitinib blev evalueret på cyklus 1 dag 1 og i fravær af axitinib (cisplatin/capecitabin alene) på cyklus 2 dag 1. Resultater for axitinib blev normaliseret til axitinib 5 mg dosis, resultater for capecitabin og dets metabolitter (5-FU, 5-DFUR og 5-DFC) blev normaliseret til cyklus 1 dag 1 capecitabin dosis, og resultaterne for cisplatin blev normaliseret til cyklus 1 Dag 1 cisplatin dosis.

Plasma Decay Half-Life (t1/2) for Axitinib, Capecitabine, Capecitabines metabolitter og Cisplatin

Plasmahenfaldshalveringstid er den tid, der måles for plasmakoncentrationen at falde med det halve. Plasma-henfaldshalveringstid for axitinib i fravær af kemoterapi (axitinib alene) blev evalueret på cyklus 1 dag -1 og i kombination med kemoterapi på cyklus 1 dag 1. Plasma-henfaldshalveringstid for cisplatin (vurderet ved at estimere total platin i plasma ultrafiltrat), capecitabin og capecitabins metabolitter (5-FU, 5-DFUR og 5-DFC) i nærvær af steady-state axitinib blev evalueret på cyklus 1 dag 1 og i fravær af axitinib (cisplatin/capecitabin alene) på cyklus 2 dag 1.

Tilsyneladende oral clearance (CL/F) for Axitinib, Capecitabine og Capecitabines metabolitter

Clearance (CL) af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. Clearance opnået efter oral dosis (tilsyneladende oral clearance) påvirkes af den del af den absorberede dosis (F). Clearance defineres som mængden af ​​blod, hvorfra lægemidlet kan fjernes fuldstændigt pr. tidsenhed. CL/F for axitinib i fravær af kemoterapi (axitinib alene) blev evalueret på cyklus 1 dag -1 og i kombination med kemoterapi på cyklus 1 dag 1. CL/F for capecitabin i nærvær af steady-state axitinib blev evalueret på cyklus 1 dag 1 og i fravær af axitinib (capecitabin alene) på cyklus 2 dag 1.

Clearance (CL) for Cisplatin

Lægemiddelclearance er et kvantitativt mål for den hastighed, hvormed et lægemiddelstof fjernes fra blodet. Det defineres som mængden af ​​blod, hvorfra lægemidlet kan fjernes fuldstændigt pr. tidsenhed. Clearance for cisplatin (vurderet ved at estimere total platin i plasma ultrafiltrat) i nærvær af steady-state axitinib blev evalueret på cyklus 1 dag 1 og i fravær af axitinib (cisplatin alene) på cyklus 2 dag 1.

Tilsyneladende distributionsvolumen (Vz/F) for Axitinib, Capecitabine og Capecitabines metabolitter

Fordelingsvolumen er defineret som det teoretiske volumen, hvori den samlede mængde lægemiddel skal fordeles ensartet for at producere den ønskede blodkoncentration af et lægemiddel. Vz/F er påvirket af den absorberede fraktion. Vz/F for axitinib i fravær af kemoterapi (axitinib alene) blev evalueret på cyklus 1 dag -1 og i kombination med kemoterapi på cyklus 1 dag 1. Vz/F for capecitabin i nærvær af steady-state axitinib blev evalueret på cyklus 1 dag. 1 og i fravær af axitinib (capecitabin alene) på cyklus 2 dag 1.

Distributionsvolumen (Vz) for Cisplatin

Fordelingsvolumen er defineret som det teoretiske volumen, hvori den samlede mængde lægemiddel skal fordeles ensartet for at producere den ønskede blodkoncentration af et lægemiddel. Clearance for cisplatin (vurderet ved at estimere total platin i plasma ultrafiltrat) i nærvær af steady-state axitinib blev evalueret på cyklus 1 dag 1 og i fravær af axitinib (cisplatin alene) på cyklus 2 dag 1.

Lægemiddelmetaboliserende enzymgenotypning

Genetiske varianter af uridin diphosphat (UDP)-glucuronosyl transferase 1A1 (UGT1A1) gen, som blev vurderet for genotypebestemmelse, inkluderede UGT1A1*60, UGT1A1-3156, UGT1A1 Promoter thymin adenin (TA) gentagelse (UGT1A1*28, UGT1A1*28, UGT1A1*28, UGT1A1*28, UGT1A1*28, UGT1A1*60, UGT1A1-3156 ), UGT1A1*6 og UGT1A1*27.

Procentdel af deltagere med objektiv respons (OR)

Antal deltagere med objektiv respons baseret vurdering af bekræftet komplet respons (CR) eller bekræftet delvis respons (PR) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Bekræftet respons er dem, der vedvarer ved gentagen billeddannelsesundersøgelse mindst 4 uger efter indledende dokumentation af respons. CR er dem med forsvinden af ​​alle mållæsioner. PR er dem med et fald på mindst 30 procent (%) i summen af ​​de længste dimensioner af mållæsioner, der tager basissummen af ​​de længste dimensioner som reference.

Varighed af svar (DR)

Tid i måneder fra den første dokumentation af objektiv tumorrespons til objektiv tumorprogression eller død af enhver årsag. Varigheden af ​​tumorrespons blev beregnet som (datoen for den første dokumentation for objektiv tumorprogression eller død minus datoen for den første CR eller PR, der efterfølgende blev bekræftet plus 1) divideret med 30,4. DR blev beregnet for undergruppen af ​​deltagere med en bekræftet objektiv tumorrespons. CR = forsvinden af ​​alle mållæsioner. PR = mindst 30 % fald i summen af ​​de længste dimensioner af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i summen af ​​de længste dimensioner som reference.

Progressionsfri overlevelse (PFS)

Tid i måneder fra start af studiebehandling til første dokumentation af objektiv tumorprogression eller død på grund af enhver årsag. PFS blev beregnet som (første hændelsesdato minus datoen for første dosis af undersøgelsesmedicin plus 1) divideret med 30,4. Tumorprogression blev bestemt ud fra onkologiske vurderingsdata (hvor data opfylder kriterierne for progressiv sygdom [PD]) eller fra data om bivirkninger (AE) (hvor resultatet var "død"). PD var en stigning på >=20 % i summen af ​​de længste dimensioner af mållæsioner, idet man som reference tog den mindste sum af de længste dimensioner registreret siden behandlingen startede, eller fremkomsten af ​​1 eller flere nye læsioner.

Maksimal tolereret dosis (MTD) af Axitinib (AG-013736) i kombination med cisplatin og capecitabin

MTD = højeste dosis, hvor ikke mere end 30 procent (%) af 12 deltagere oplever DLT under cyklus 1. DLT = GR2 proteinuri; GR3 NHT (eksklusive alopeci og dem, der kan kontrolleres med passende behandling) i >=7 dage, GR3 trombocytopeni med aktiv blødning; GR >=3 febril NP/NP-infektion; GR 3 eller 4 kvalme, opkastning eller diarré trods antiemetika, anti-diarré; GR4 NHT, trombocytopeni, NP i >=7 dage; >= 1/2 tsk pr. dag hæmoptyse; enhver behandlingsrelateret toksicitet med >3 på hinanden følgende dage med capecitabin eller 5 på hinanden følgende dage med axitinib glemte doser pr. cyklus; forsinket toksicitetsgendannelse >14 dage.