Étude de l'axitinib en association avec le cisplatine et la capécitabine chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé

Expérimental: UN

Médicament: axitinib

Dose orale biquotidienne d'axitinib en continu en fonction des effets secondaires observés. La dose initiale est de 5 mg deux fois par jour. Chaque cycle de 21 jours est répété jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable soit observée.

Médicament: capécitabine

Administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours suivis de 7 jours de période sans médicament. La dose initiale est de 1 000 mg/m^2 deux fois par jour. Chaque cycle de 21 jours est répété jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable soit observée.

Médicament: cisplatine

Administré par une veine le jour 1 de tous les 21 jours. Chaque cycle de 21 jours est répété jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable soit observée. La dose initiale est de 80 mg/m^2 le jour 1.

Nombre de participants avec des toxicités limitant la dose (DLT) du cycle 1

DLT = protéinurie de grade (GR) 2 ; Toxicité non hématologique (NHT) GR3 (hors alopécie et celles contrôlables par un traitement adapté) supérieure ou égale à (>=)7 jours, Thrombocytopénie GR3 avec saignement actif ; GR >=3 neutropénie fébrile (NP) ou infection NP ; GR 3 ou 4 nausées, vomissements ou diarrhées malgré les antiémétiques, les antidiarrhéiques ; GR4 NHT, thrombocytopénie, NP pendant >=7 jours ; >= 1/2 cuillère à café par jour d'hémoptysie ; toute toxicité liée au traitement avec > 3 jours consécutifs de capécitabine ou 5 jours consécutifs d'axitinib doses manquées par cycle ; récupération retardée de la toxicité > 14 jours.

Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) pour l'axitinib, la capécitabine, les métabolites de la capécitabine et le cisplatine

La Cmax d'axitinib en l'absence de chimiothérapie (axitinib seul) a été évaluée au cycle 1 jour -1 et en association avec la chimiothérapie au cycle 1 jour 1. Cmax pour le cisplatine (évaluée en estimant le platine total dans l'ultrafiltrat plasmatique), la capécitabine et les métabolites de la capécitabine (5 -fluorouracile [5-FU], 5-désoxy-5-fluorouridine [5-DFUR] et 5-désoxy-5-fluorocytidine [5-DFC]) en présence d'axitinib à l'état d'équilibre ont été évalués au cycle 1 jour 1 et en absence d'axitinib (cisplatine/capécitabine seul) au cycle 2 jour 1. Les résultats pour axitinib ont été normalisés à la dose de 5 mg d'axitinib, les résultats pour la capécitabine et ses métabolites (5-FU, 5-DFUR et 5-DFC) ont été normalisés au cycle 1 La dose de capécitabine au jour 1 et les résultats pour le cisplatine ont été normalisés par rapport à la dose de cisplatine au jour 1 du cycle 1.

Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) pour l'axitinib, la capécitabine, les métabolites de la capécitabine et le cisplatine

Le Tmax d'axitinib en l'absence de chimiothérapie (axitinib seul) a été évalué au cycle 1 jour -1 et en association avec la chimiothérapie au cycle 1 jour 1. Le Tmax du cisplatine (évalué en estimant le platine total dans l'ultrafiltrat plasmatique), de la capécitabine et des métabolites de la capécitabine (5 -FU, 5-DFUR et 5-DFC) en présence d'axitinib à l'état d'équilibre ont été évalués le jour 1 du cycle 1 et en l'absence d'axitinib (cisplatine/capécitabine seul) le jour 1 du cycle 2.

Aire sous la courbe de l'instant zéro à la dernière concentration quantifiable (AUClast) pour la capécitabine, les métabolites de la capécitabine et le cisplatine

Aire sous la courbe temporelle de la concentration plasmatique de zéro à la dernière concentration mesurable (AUClast). L'ASCdernière pour le cisplatine (évaluée en estimant le platine total dans l'ultrafiltrat plasmatique), la capécitabine et les métabolites de la capécitabine (5-FU, 5-DFUR, 5-DFC) en présence d'axitinib à l'état d'équilibre ont été évaluées le jour 1 du cycle 1 et en l'absence d'axitinib (cisplatine/capécitabine seul) au cycle 2 jour 1. Les résultats pour la capécitabine et ses métabolites (5-FU, 5-DFUR et 5-DFC) ont été normalisés à la dose de capécitabine cycle 1 jour 1 et les résultats pour le cisplatine ont été normalisés au cycle 1 jour 1 dose de cisplatine.

Aire sous la courbe du temps zéro à 24 heures [AUC (0-24)] pour Axitinib

ASC (0-24) = Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, du temps zéro (pré-dose) à 24 heures. L'ASC (0-24) pour axitinib en l'absence de chimiothérapie (axitinib seul) a été évaluée au cycle 1 jour -1 et en association avec la chimiothérapie au cycle 1 jour 1. Les résultats pour axitinib ont été normalisés à la dose de 5 mg d'axitinib.

Aire sous la courbe du temps zéro extrapolée au temps infini [AUC (0 - ∞)] pour l'axitinib, la capécitabine, les métabolites de la capécitabine et le cisplatine

ASC (0 - ∞) = Aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) à partir du temps zéro (pré-dose) extrapolée au temps infini (0 - ∞). Il est obtenu à partir de AUC (0 - t) plus AUC (t - ∞). L'ASC (0 - ∞) pour l'axitinib en l'absence de chimiothérapie (axitinib seul) a été évaluée au cycle 1 jour -1 et en association avec la chimiothérapie au cycle 1 jour 1. L'ASC (0 - ∞) pour le cisplatine (évaluée en estimant le platine total dans ultrafiltrat plasmatique), la capécitabine et les métabolites de la capécitabine (5-FU, 5-DFUR et 5-DFC) en présence d'axitinib à l'état d'équilibre ont été évalués au cycle 1 jour 1 et en l'absence d'axitinib (cisplatine/capécitabine seul) au cycle 2 jour 1. Les résultats pour l'axitinib ont été normalisés à la dose de 5 mg d'axitinib, les résultats pour la capécitabine et ses métabolites (5-FU, 5-DFUR et 5-DFC) ont été normalisés à la dose de capécitabine du cycle 1 jour 1 et les résultats pour le cisplatine ont été normalisés au cycle 1 Dose de cisplatine au jour 1.

Demi-vie de décroissance plasmatique (t1/2) pour l'axitinib, la capécitabine, les métabolites de la capécitabine et le cisplatine

La demi-vie de décroissance plasmatique est le temps mesuré pour que la concentration plasmatique diminue de moitié. La demi-vie de décroissance plasmatique d'axitinib en l'absence de chimiothérapie (axitinib seul) a été évaluée au cycle 1 jour -1 et en association avec la chimiothérapie au cycle 1 jour 1. La demi-vie de décroissance plasmatique du cisplatine (évaluée en estimant le platine total dans l'ultrafiltrat plasmatique), la capécitabine et les métabolites de la capécitabine (5-FU, 5-DFUR et 5-DFC) en présence d'axitinib à l'état d'équilibre ont été évalués le jour 1 du cycle 1 et en l'absence d'axitinib (cisplatine/capécitabine seul) le jour 1 du cycle 2.

Clairance orale apparente (CL/F) pour l'axitinib, la capécitabine et les métabolites de la capécitabine

La clairance (CL) d'un médicament est une mesure de la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. La clairance obtenue après administration orale (clairance orale apparente) est influencée par la fraction de la dose absorbée (F). La clairance est définie comme le volume de sang à partir duquel le médicament peut être complètement éliminé par unité de temps. La CL/F pour axitinib en l'absence de chimiothérapie (axitinib seul) a été évaluée au Cycle 1 Jour -1 et en association avec la chimiothérapie au Cycle 1 Jour 1. La CL/F pour la capécitabine en présence d'axitinib à l'état d'équilibre a été évaluée au Cycle 1 Jour 1 et en l'absence d'axitinib (capécitabine seule) au Cycle 2 Jour 1.

Autorisation (CL) pour le cisplatine

La clairance d'un médicament est une mesure quantitative de la vitesse à laquelle une substance médicamenteuse est éliminée du sang. Il est défini comme le volume de sang à partir duquel le médicament peut être complètement éliminé par unité de temps. La clairance du cisplatine (évaluée en estimant le platine total dans l'ultrafiltrat plasmatique) en présence d'axitinib à l'état d'équilibre a été évaluée le jour 1 du cycle 1 et en l'absence d'axitinib (cisplatine seul) le jour 1 du cycle 2.

Volume de distribution apparent (Vz/F) pour l'axitinib, la capécitabine et les métabolites de la capécitabine

Le volume de distribution est défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration sanguine souhaitée d'un médicament. Vz/F est influencé par la fraction absorbée. La Vz/F pour axitinib en l'absence de chimiothérapie (axitinib seul) a été évaluée au Cycle 1 Jour -1 et en association avec la chimiothérapie au Cycle 1 Jour 1. La Vz/F pour la capécitabine en présence d'axitinib à l'état d'équilibre a été évaluée au Cycle 1 Jour 1 et en l'absence d'axitinib (capécitabine seule) au Cycle 2 Jour 1.

Volume de distribution (Vz) pour le cisplatine

Le volume de distribution est défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration sanguine souhaitée d'un médicament. La clairance du cisplatine (évaluée en estimant le platine total dans l'ultrafiltrat plasmatique) en présence d'axitinib à l'état d'équilibre a été évaluée le jour 1 du cycle 1 et en l'absence d'axitinib (cisplatine seul) le jour 1 du cycle 2.

Génotypage des enzymes métabolisant les médicaments

Les variants génétiques du gène de l'uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) qui ont été évalués pour le génotypage comprenaient UGT1A1*60, UGT1A1-3156, UGT1A1 Promoteur thymine adénine (TA) répété (UGT1A1*28, UGT1A1*36, UGT1A1*37 ), UGT1A1*6 et UGT1A1*27.

Pourcentage de participants avec une réponse objective (OR)

Nombre de participants avec une évaluation basée sur la réponse objective de la réponse complète confirmée (RC) ou de la réponse partielle confirmée (RP) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). Les réponses confirmées sont celles qui persistent lors d'une étude d'imagerie répétée au moins 4 semaines après la documentation initiale de la réponse. Les CR sont celles avec disparition de toutes les lésions cibles. Les RP sont ceux avec une diminution d'au moins 30 % (%) de la somme des dimensions les plus longues des lésions cibles en prenant la somme de base des dimensions les plus longues comme référence.

Durée de la réponse (DR)

Délai en mois entre la première documentation de la réponse tumorale objective et la progression tumorale objective ou le décès quelle qu'en soit la cause. La durée de la réponse tumorale a été calculée comme (la date de la première documentation de la progression tumorale objective ou du décès moins la date de la première RC ou RP qui a ensuite été confirmée plus 1) divisée par 30,4. Le DR a été calculé pour le sous-groupe de participants avec une réponse tumorale objective confirmée. RC = disparition de toutes les lésions cibles. PR = diminution d'au moins 30 % de la somme des dimensions les plus longues des lésions cibles en prenant la somme de base des dimensions les plus longues comme référence.

Survie sans progression (PFS)

Délai en mois entre le début du traitement de l'étude et la première documentation de la progression objective de la tumeur ou du décès quelle qu'en soit la cause. La SSP a été calculée comme suit : (date du premier événement moins la date de la première dose du médicament à l'étude plus 1) divisé par 30,4. La progression de la tumeur a été déterminée à partir des données d'évaluation oncologique (lorsque les données répondent aux critères de progression de la maladie [MP]) ou à partir des données sur les événements indésirables (EI) (lorsque le résultat était « Décès »). La PD était une augmentation >=20 % de la somme des dimensions les plus longues des lésions cibles en prenant comme référence la plus petite somme des dimensions les plus longues enregistrées depuis le début du traitement, ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.

Dose maximale tolérée (MTD) d'axitinib (AG-013736) en association avec le cisplatine et la capécitabine

MTD = dose la plus élevée à laquelle pas plus de 30 % (%) des 12 participants subissent une DLT au cours du cycle 1. DLT = protéinurie GR2 ; GR3 NHT (excluant l'alopécie et celles qui peuvent être contrôlées par un traitement approprié) pendant >= 7 jours, GR3 thrombocytopénie avec saignement actif ; GR >=3 infection NP/NP fébrile ; GR 3 ou 4 nausées, vomissements ou diarrhées malgré les antiémétiques, les antidiarrhéiques ; GR4 NHT, thrombocytopénie, NP pendant >=7 jours ; >= 1/2 cuillère à café par jour d'hémoptysie ; toute toxicité liée au traitement avec > 3 jours consécutifs de capécitabine ou 5 jours consécutifs de doses manquées d'axitinib par cycle ; récupération retardée de la toxicité > 14 jours.