Estudio de axitinib en combinación con cisplatino y capecitabina en pacientes con cáncer gástrico avanzado

Experimental: A

Droga: axitinib

Dosis oral dos veces al día de axitinib de forma continua dependiendo de los efectos secundarios observados. La dosis inicial es de 5 mg dos veces al día. Cada ciclo de 21 días se repite hasta que se observa progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Droga: capecitabina

Administrado por vía oral dos veces al día durante 14 días seguidos de 7 días de período libre de drogas. La dosis inicial es de 1000 mg/m^2 dos veces al día. Cada ciclo de 21 días se repite hasta que se observa progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Droga: cisplatino

Administrado a través de una vena el día 1 de cada 21 días. Cada ciclo de 21 días se repite hasta que se observa progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La dosis inicial es de 80 mg/m^2 el día 1.

Número de participantes con toxicidades limitantes de dosis (DLT) del ciclo 1

DLT = proteinuria de grado (GR) 2; GR3 toxicidad no hematológica (NHT) (excluidas las alopecias y aquellas que pueden controlarse con el tratamiento adecuado) por más o igual a (>=)7 días, GR3 trombocitopenia con sangrado activo; GR >=3 neutropenia febril (NP) o infección por NP; GR 3 o 4 náuseas, vómitos o diarrea a pesar de antieméticos, antidiarreicos; GR4 NHT, trombocitopenia, NP por >=7 días; >= 1/2 cucharadita por hemoptisis al día; cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento con >3 días consecutivos de capecitabina o 5 días consecutivos de axitinib omitidas dosis por ciclo; recuperación retardada de la toxicidad >14 días.

Concentración plasmática máxima observada (Cmax) para axitinib, capecitabina, metabolitos de capecitabina y cisplatino

La Cmax de axitinib en ausencia de quimioterapia (axitinib solo) se evaluó en el día -1 del ciclo 1 y en combinación con quimioterapia en el día 1 del ciclo 1. -fluorouracilo [5-FU], 5-desoxi-5-fluorouridina [5-DFUR] y 5-desoxi-5-fluorocitidina [5-DFC]) en presencia de axitinib en estado estacionario en el Día 1 del Ciclo 1 y en ausencia de axitinib (cisplatino/capecitabina solo) en el Día 1 del Ciclo 2. Los resultados de axitinib se normalizaron a la dosis de 5 mg de axitinib, los resultados de capecitabina y sus metabolitos (5-FU, 5-DFUR y 5-DFC) se normalizaron al Ciclo 1 La dosis de capecitabina del día 1 y los resultados de cisplatino se normalizaron a la dosis de cisplatino del día 1 del ciclo 1.

Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada (Tmax) para axitinib, capecitabina, metabolitos de capecitabina y cisplatino

La Tmax para axitinib en ausencia de quimioterapia (axitinib solo) se evaluó en el Día -1 del Ciclo 1 y en combinación con quimioterapia en el Día 1 del Ciclo 1. -FU, 5-DFUR y 5-DFC) en presencia de axitinib en estado estacionario se evaluaron en el Día 1 del Ciclo 1 y en ausencia de axitinib (cisplatino/capecitabina solo) en el Día 1 del Ciclo 2.

Área bajo la curva desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable (AUClast) para capecitabina, metabolitos de capecitabina y cisplatino

Área bajo la curva de tiempo de la concentración plasmática desde cero hasta la última concentración medible (AUCúltima). El AUCúltimo para cisplatino (evaluado mediante la estimación del platino total en ultrafiltrado de plasma), capecitabina y los metabolitos de capecitabina (5-FU, 5-DFUR, 5-DFC) en presencia de axitinib en estado estacionario se evaluaron en el día 1 del ciclo 1 y en ausencia de axitinib (cisplatino/capecitabina sola) en el Día 1 del Ciclo 2. Los resultados de la capecitabina y sus metabolitos (5-FU, 5-DFUR y 5-DFC) se normalizaron a la dosis de capecitabina del Día 1 del Ciclo 1 y los resultados de cisplatino se normalizaron al Día del Ciclo 1 1 dosis de cisplatino.

Área bajo la curva desde el tiempo cero hasta las 24 horas [AUC (0-24)] para axitinib

AUC (0-24) = Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo cero (antes de la dosis) hasta las 24 horas. El AUC (0-24) de axitinib en ausencia de quimioterapia (axitinib solo) se evaluó en el Día -1 del Ciclo 1 y en combinación con quimioterapia en el Día 1 del Ciclo 1. Los resultados de axitinib se normalizaron a una dosis de 5 mg de axitinib.

Área bajo la curva desde tiempo cero extrapolada a tiempo infinito [AUC (0 - ∞)] para axitinib, capecitabina, metabolitos de capecitabina y cisplatino

AUC (0 - ∞) = Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) desde el tiempo cero (antes de la dosis) extrapolada a un tiempo infinito (0 - ∞). Se obtiene de AUC (0 - t) más AUC (t - ∞). El AUC (0 - ∞) para axitinib en ausencia de quimioterapia (axitinib solo) se evaluó en el Día -1 del Ciclo 1 y en combinación con quimioterapia en el Día 1 del Ciclo 1. El AUC (0 - ∞) para el cisplatino (evaluado estimando el platino total en ultrafiltrado de plasma), capecitabina y los metabolitos de capecitabina (5-FU, 5-DFUR y 5-DFC) en presencia de axitinib en estado estacionario se evaluaron el día 1 del ciclo 1 y en ausencia de axitinib (cisplatino/capecitabina solo) el día 2 del ciclo 1. Los resultados de axitinib se normalizaron a la dosis de 5 mg de axitinib, los resultados de capecitabina y sus metabolitos (5-FU, 5-DFUR y 5-DFC) se normalizaron a la dosis de capecitabina del Día 1 del Ciclo 1 y los resultados de cisplatino se normalizaron al Ciclo 1 Dosis de cisplatino día 1.

Vida media de descomposición plasmática (t1/2) para axitinib, capecitabina, metabolitos de capecitabina y cisplatino

La vida media de descomposición del plasma es el tiempo medido para que la concentración plasmática disminuya a la mitad. La vida media de descomposición plasmática de axitinib en ausencia de quimioterapia (axitinib solo) se evaluó en el Día -1 del Ciclo 1 y en combinación con quimioterapia en el Día 1 del Ciclo 1. capecitabina y los metabolitos de capecitabina (5-FU, 5-DFUR y 5-DFC) en presencia de axitinib en estado estacionario se evaluaron en el Día 1 del Ciclo 1 y en ausencia de axitinib (cisplatino/capecitabina solo) en el Día 1 del Ciclo 2.

Depuración oral aparente (CL/F) para axitinib, capecitabina y metabolitos de capecitabina

El aclaramiento (CL) de un fármaco es una medida de la velocidad a la que se metaboliza o elimina un fármaco mediante procesos biológicos normales. El aclaramiento obtenido después de la dosis oral (aclaramiento oral aparente) está influenciado por la fracción de la dosis absorbida (F). El aclaramiento se define como el volumen de sangre del que se puede eliminar completamente el fármaco por unidad de tiempo. CL/F para axitinib en ausencia de quimioterapia (axitinib solo) se evaluó en el Día -1 del Ciclo 1 y en combinación con quimioterapia en el Día 1 del Ciclo 1. CL/F para capecitabina en presencia de axitinib en estado estacionario se evaluó en el Día 1 del Ciclo 1 y en ausencia de axitinib (capecitabina sola) en el Día 1 del Ciclo 2.

Aclaramiento (CL) para cisplatino

La eliminación de fármacos es una medida cuantitativa de la velocidad a la que se elimina una sustancia farmacológica de la sangre. Se define como el volumen de sangre del que se puede eliminar completamente el fármaco por unidad de tiempo. El aclaramiento de cisplatino (evaluado mediante la estimación del platino total en el ultrafiltrado de plasma) en presencia de axitinib en estado estacionario se evaluó en el Día 1 del Ciclo 1 y en ausencia de axitinib (cisplatino solo) en el Día 1 del Ciclo 2.

Volumen de distribución aparente (Vz/F) para axitinib, capecitabina y metabolitos de capecitabina

El volumen de distribución se define como el volumen teórico en el que la cantidad total de fármaco necesitaría distribuirse uniformemente para producir la concentración sanguínea deseada de un fármaco. Vz/F está influenciado por la fracción absorbida. Vz/F para axitinib en ausencia de quimioterapia (axitinib solo) se evaluó en el Día -1 del Ciclo 1 y en combinación con quimioterapia en el Día 1 del Ciclo 1. Vz/F para capecitabina en presencia de axitinib en estado estacionario se evaluó en el Día 1 del Ciclo 1 y en ausencia de axitinib (capecitabina sola) en el Día 1 del Ciclo 2.

Volumen de distribución (Vz) de cisplatino

El volumen de distribución se define como el volumen teórico en el que la cantidad total de fármaco necesitaría distribuirse uniformemente para producir la concentración sanguínea deseada de un fármaco. El aclaramiento de cisplatino (evaluado mediante la estimación del platino total en el ultrafiltrado de plasma) en presencia de axitinib en estado estacionario se evaluó en el Día 1 del Ciclo 1 y en ausencia de axitinib (cisplatino solo) en el Día 1 del Ciclo 2.

Genotipificación de enzimas metabolizadoras de fármacos

Las variantes genéticas del gen de la uridina difosfato (UDP)-glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1) que se evaluaron para el genotipado incluyeron UGT1A1*60, UGT1A1-3156, UGT1A1 Promotor timina adenina (TA) repetido (UGT1A1*28, UGT1A1*36, UGT1A1*37 ), UGT1A1*6 y UGT1A1*27.

Porcentaje de participantes con respuesta objetiva (OR)

Número de participantes con evaluación basada en la respuesta objetiva de respuesta completa confirmada (CR) o respuesta parcial confirmada (PR) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST). La respuesta confirmada son aquellas que persisten en el estudio de imágenes repetido al menos 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta. RC son aquellos con desaparición de todas las lesiones diana. Los PR son aquellos con al menos un 30 por ciento (%) de disminución en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones diana tomando como referencia la suma inicial de las dimensiones más largas.

Duración de la respuesta (DR)

Tiempo en meses desde la primera documentación de respuesta tumoral objetiva hasta la progresión tumoral objetiva o muerte por cualquier causa. La duración de la respuesta tumoral se calculó como (la fecha de la primera documentación de progresión tumoral objetiva o muerte menos la fecha de la primera RC o PR que se confirmó posteriormente más 1) dividida por 30,4. DR se calculó para el subgrupo de participantes con una respuesta tumoral objetiva confirmada. CR = desaparición de todas las lesiones diana. PR = al menos un 30 % de disminución en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones diana tomando como referencia la suma inicial de las dimensiones más largas.

Supervivencia libre de progresión (PFS)

Tiempo en meses desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la primera documentación de progresión objetiva del tumor o muerte por cualquier causa. La SLP se calculó como (fecha del primer evento menos la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio más 1) dividida por 30,4. La progresión del tumor se determinó a partir de los datos de evaluación oncológica (donde los datos cumplen los criterios de enfermedad progresiva [EP]) o de los datos de eventos adversos (EA) (donde el resultado fue "muerte"). La PD fue un aumento >=20% en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones diana tomando como referencia la suma más pequeña de las dimensiones más largas registradas desde el inicio del tratamiento, o la aparición de 1 o más lesiones nuevas.

Dosis máxima tolerada (DMT) de axitinib (AG-013736) en combinación con cisplatino y capecitabina

MTD = dosis más alta a la que no más del 30 por ciento (%) de 12 participantes experimenta DLT durante el Ciclo 1. DLT = proteinuria GR2; GR3 NHT (excluidas las alopecias y las que pueden controlarse con el tratamiento adecuado) durante >=7 días, GR3 trombocitopenia con sangrado activo; GR >=3 infección febril NP/NP; GR 3 o 4 náuseas, vómitos o diarrea a pesar de antieméticos, antidiarreicos; GR4 NHT, trombocitopenia, NP por >=7 días; >= 1/2 cucharadita por hemoptisis al día; cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento con >3 días consecutivos de capecitabina o 5 días consecutivos de axitinib omitidas dosis por ciclo; recuperación retardada de la toxicidad >14 días.