재발성 악성 신경교종에 대한 파일럿 면역요법 시험

이 임상시험은 이전에 발표된 임상시험의 적응 및 지속이 될 것이며, 12명의 환자에 대한 원래 연구 규모를 재현할 것입니다. 이전 시험의 변형에는 변형된 올리고데옥시뉴클레오티드 서열과 초기 진단 시 치료가 포함되며, 이는 원래의 1상 부문에서 속도 제한 독성이 나타나지 않는 경우 연속으로 추가 1상 시험에서 수반되는 표준 요법과 함께 발생합니다. 실용적인 목적을 위해 현재 패러다임에서는 표준 1상 용량 증량 연구가 불가능합니다. IGF-1R/AS ODN으로 유도된 종양 세포 세포 사멸(엑소좀)의 뚜렷한 생리활성 부산물을 확인했을 수 있지만 일반적인 방식으로 용량 증량을 수행하는 것은 어렵습니다. 또한 항원 농도는 2상 방식으로 면역 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. 너무 적거나 너무 많으면 면역 반응이 약화될 수 있으므로 항원 또는 항원이 알려진 경우에도 일반적인 약리학적 용량 증량은 일반적인 약동학을 따르지 않습니다. 이러한 이유로 우리는 32명의 환자가 각각 8명의 환자로 구성된 4개의 코호트에서 초기 수술 시 치료를 받는 후속 1상 팔을 설계했습니다. 추가 1상 부문에서 4개의 코호트 각각에 대해 챔버 번호와 이식 기간을 변경할 것입니다. 원래 시험에서 치료 후 종양 침윤 림프구의 증가를 문서화했을 때, 이 관찰은 이 치료 백신이 적응 면역 반응을 유도할 것이라는 예비 지원 증거를 제공했습니다. 우리는 치료 전후에 순환하는 M2 대식세포뿐만 아니라 종양 특이적 T 세포의 정량적 평가를 통해 면역 반응을 추가로 밝히기 위해 1상 부문을 설계했습니다. 시험의 1상 단계의 설계는 항원 용량(챔버 수)과 노출 시간(챔버 체류 시간) 모두에 대한 통계 분석을 허용할 것입니다. 변수가 독성 또는 치료 반응과 관련될 수 있기 때문입니다.

치료 패러다임의 요약에는 다음이 포함됩니다. 수술 전 혈장 백혈구분리술, 조직 채취 수술 및 IGF-1R/AS ODN으로 직근초에 최대 10개의 챔버 이식 인산염 완충 식염수. 재발성 질환 치료를 받은 12명의 환자는 치료의 안전성을 평가받게 됩니다. 안전성 프로파일이 허용 가능한 경우 임상시험에 이어 토마스 제퍼슨 대학 병원과 제퍼슨 신경과학 병원에서 전향적으로 약 3년에 걸쳐 추가 1상 임상시험에서 32명의 환자를 확보할 것입니다. 적격성 기준을 충족하고 이 연구에 참여하는 데 동의하는 모든 환자는 잠재적인 치료 후보가 됩니다.

수술 전 준비 - 환자는 선택적 개두술을 시행하기 최소 3일 전에 혈장 백혈구 성분채집술에 동의해야 합니다. PBMC는 T 세포 반응의 후속 분석, IL-10 생성 M2 대식세포의 존재 및 수지상 세포(DC) 준비를 위해 저장됩니다. ELISPOT 분석은 자가 종양 세포 및 동종이계 종양 세포(U118 종양 용해물)에 대한 T 세포 반응을 측정하기 위해 교차 프라이밍된 DC를 사용하여 치료 후 획득된 면역을 모두 평가하기 위해 수행됩니다. U118 동종 신경아교종 세포가 CTL 반응을 유도하는 경우 이 세포주는 향후 일련의 백신 접종 프로토콜을 위한 항원 공급원 역할을 할 수 있습니다.

표시된 대로 치료 후 PET 스캔을 비교할 수 있는 기준선으로 수술 전 PET 스캔.

수술 및 종양 세포 회수 - 숙련된 신경외과 의사가 모든 연구 환자에게 개두술 및 MRI 기반 영상 유도 종양 절제술을 수행합니다. Thomas Jefferson University에서 수행된 개두술에서 얻은 모든 테스트된 악성 신경아교종은 IGF-1R(M. Resnicoff, 개인 통신). 절제하는 동안 생존 가능한 종양 조직은 동결 절편의 병리학적 검사에 의해 확인된 다음 배양에서 분해 및 플레이팅을 위해 BL-2 시설로 보내집니다. 영구 절편 분석에는 IGF-1R의 존재를 확인하기 위한 IGF-1R 면역염색이 포함됩니다. 세포가 부착되면 세포는 즉시 IGF-1R/AS ODN으로 처리됩니다. 종양 세포를 최대 6시간 동안 IGF-1R/AS ODN과 함께 배양한 다음 106개의 세포를 각 챔버에 로드하고 목표 최대 10개의 챔버를 준비합니다. 모든 조합 로트 생산의 경우, 2개의 추가 조사 챔버와 처리된 자가 종양 세포 300ul가 FDA 요구 사항에 따라 무균 평가를 위해 미생물학으로 보내집니다. 5개 초과 10개 미만의 챔버는 경미한 프로토콜 위반으로 기록됩니다. 생존 가능한 세포가 없는 경우 프로토콜 등록이 취소됩니다. 이식 전에 챔버는 이전에 설명한 대로 5Gy의 X-조사로 조사됩니다. 추가 종양 샘플은 탐색적 연구 목적을 위해 급속 동결됩니다. 개두술 시 외과의는 직장 칼집에 후속 확산 챔버 이식을 위한 복부 수용체 부위를 생성합니다. 이 이식 부위는 다음과 같은 이유로 선택되었습니다. (2) 이 사이트는 여러 개의 챔버 이식을 쉽게 수용할 것입니다. (3) 이 부위는 상처의 정도, 이물질 및 그 내용물의 도입, 직근초 및 근육의 맥관구조, 이 부위로부터의 유리한 서혜부 결절 림프 배수로 인해 강한 숙주 반응을 이끌어내야 합니다. (4) 직근초와 근육의 노출은 일반적으로 심실-복막 션트를 수행하는 신경외과 의사에게 친숙합니다.

생체확산 챔버 이식/외식 - 자가 종양 세포 준비, 생체확산 챔버 내 캡슐화, 방사선 조사 및 챔버 이식/외식은 모두 IND #14379(SOP 001)에 대한 표준 운영 절차 매뉴얼에 자세히 설명된 절차입니다. 간단히 말해서, 중환자실의 침대 옆에서 환자는 정맥 Midazolam(Versed, 0.05mg/kg을 2-3분마다 반복하여 최대 0.2mg/kg의 최대 용량까지 적절한 진정 작용) 및 펜타닐(Sublimaze, 5mg 최대 용량 20mg까지 5분마다 반복할 수 있음) 상처에 0.5% 부피비카인 30cc까지 침투시킵니다. 적절한 국소마취와 진정으로 수술 시 준비된 상처를 직근초를 통해 다시 열고 최대 10개의 챔버를 직근초와 직근 사이에 이식합니다. 그런 다음 외피를 2-0 비크릴 봉합사로 재접합하고 피부를 3-0 나일론 봉합사로 재접합합니다. 24시간 이식 기간은 이전 인간 단계에서 언급된 유리한 안전성 프로파일 및 유망한 생물학적 반응을 기반으로 선택되었습니다. 1회. 외식은 다음 날 챔버 외식 및 4층 상처 봉합과 동일한 과정을 포함합니다.

후속 MRI 촬영 일정 28일과 56일의 MRI 연구는 환자가 표준 치료만 받을 경우 의미 있는 임상 데이터를 반영하지 않기 때문에 표준 치료로 수행되지 않는 것으로 인정됩니다. 첫 번째 감시 MRI는 일반적으로 수술 또는 방사선 또는 화학 요법과 같은 기타 개입 후 약 3개월 후에 얻습니다. 그러나이 실험적 치료 후에 우리는 이전 인간 실험에서 문서화 된 것보다 훨씬 일찍 방사선 반응을 예상합니다. 이전 시험에서는 치료 후 2주에서 27주 사이에 부분적 또는 완전한 방사선학적 반응이 기록되었습니다. 우리는 이러한 초기 반응을 면역 매개 생물학적 반응을 반영하는 것으로 해석합니다.

후속 PET 이미징 일정 PET 스캔은 질병 진행을 확인하기 위해 조사자의 재량에 따라 일정이 잡힙니다.

대상자의 재치료는 유도 백신접종 후 객관적인 임상 및 방사선학적 개선과 관련된 면역적격 반응을 입증한 이 프로토콜에 초기에 참여하는 대상자의 예상 하위 그룹에 대해 고려될 것입니다. 특히, T 세포 수 및 관련 염증성 사이토카인, 인터페론, INF 반응성 사이토카인 CXCL9, CXCL10 및 인터루킨 6의 일련의 평가가 상당히 증가하고 임상 및 방사선학적 개선과 관련이 있는 경우.

프로토콜의 재치료 단계에 진입하는 피험자는 수술 전 혈장 백혈구분리반출법을 제외하고는 동일한 치료 계획을 따를 것입니다. 이전에 수집된 혈장 백혈구분리법을 활용합니다.